信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-(L)1抑制剂耐药转移性非小细胞肺癌的II期临床研究：开启免疫治疗耐药后精准治疗新篇章

这篇开创性研究首次证实了信迪利单抗（Sintilimab，PD-1抑制剂）联合安罗替尼（Anlotinib，多靶点抗血管生成TKI）在PD-(L)1抑制剂治疗失败的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中的显著疗效，客观缓解率（ORR）达17.2%，疾病控制率（DCR）82.8%，中位无进展生存期（PFS）5.0个月，中位总生存期（OS）15.1个月，且安全性良好（≥3级不良事件发生率31.0%），为免疫治疗耐药患者提供了极具前景的化疗豁免方案。

　　

背景

肺癌仍是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%。尽管PD-(L)1抑制剂显著改善了一线治疗结局，但多数患者最终产生耐药。临床前研究显示，免疫检查点抑制剂（ICI）与抗血管生成药物具有协同作用——抗血管药物可重塑肿瘤微环境（TME）异常血管、调节免疫细胞浸润并逆转TME免疫抑制状态。基于此，研究者设计了这项单臂II期试验（NCT04691388），探索信迪利单抗（国产高亲和力PD-1单抗）联合安罗替尼（多靶点TKI，已获批NSCLC三线治疗）在PD-(L)1抑制剂耐药患者中的价值。

方法

研究在浙江省肿瘤医院开展，纳入29例经PD-(L)1抑制剂治疗后进展的转移性NSCLC患者（中位年龄63岁，96.6%男性，100% ECOG PS=1）。治疗方案为信迪利单抗200mg静脉输注（每3周1次）联合安罗替尼12mg口服（用2周停1周），主要终点为研究者评估的ORR（RECIST v1.1标准）。采用Simon两阶段设计，预设ORR无效假设8%，备择假设25%。

结果

疗效方面：5例达到部分缓解（PR，17.2%），19例疾病稳定（SD，65.5%），ORR 17.2%（90%CI 7.0%-32.9%），DCR 82.8%（90%CI 67.1%-93.0%）。中位PFS达5.0个月（90%CI 4.2-7.3），6个月PFS率41.1%；中位OS 15.1个月（90%CI 8.6-未达到），18个月OS率44.8%。值得注意的是，鳞癌与腺癌疗效相当（中位PFS 4.3 vs 5.4个月，p=0.972），但骨转移患者预后显著更差（中位OS 7.9 vs 18.1个月，p=0.016）。

安全性方面：86.2%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），≥3级TRAE发生率为31.0%。最常见TRAE为蛋白尿（48.3%）、高血压（37.9%，其中10.3%为3级）和甲状腺功能减退（24.1%）。未发生治疗相关死亡或因毒性停药事件，血液学毒性发生率显著低于化疗方案。

讨论

本研究首次前瞻性证实了免疫联合抗血管方案在PD-(L)1抑制剂耐药人群中的价值。相较于同类研究（如CONTACT-01中位OS 10.9个月，SAFFRON-301中位OS 11.7个月），15.1个月的中位OS更具优势。机制上，安罗替尼独特的双通路作用（血管正常化+PD-L1⁺巨噬细胞调控）可能解释其在鳞癌/非鳞癌中的均衡疗效。但需注意，骨转移患者获益有限，提示临床需谨慎选择该人群。

结论

信迪利单抗联合安罗替尼为PD-(L)1抑制剂治疗失败的转移性NSCLC患者提供了有效且耐受性良好的化疗豁免选择，其17.2%的ORR和15.1个月的中位OS数据支持开展后续随机对照试验。该研究为破解免疫治疗耐药难题提供了重要临床证据，有望改写临床实践指南。