唐氏综合征合并PSEN2 N141I变异：阿尔茨海默病的双重遗传风险与病理特征研究

本研究报道了一例罕见的同时携带唐氏综合征(DS)和PSEN2 N141I变异的病例，通过对比单因素携带者的神经病理学特征，发现双重遗传风险导致β淀粉样蛋白(Aβ)负荷显著增加但未加剧tau病理或神经炎症。研究为理解阿尔茨海默病(AD)的遗传驱动机制提供了新视角，发表于《Acta Neuropathologica》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球最常见的神经退行性疾病，其发病机制中遗传因素扮演着关键角色。在早发型家族性AD(EOFAD)中，PSEN2基因N141I变异和唐氏综合征(DS)分别通过不同途径导致β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积——前者通过影响γ-分泌酶功能增加Aβ₄₂/Aβ₄₀比例，后者因21号染色体三体导致淀粉样前体蛋白(APP)基因剂量增加。这两种独立遗传因素同时存在于个体的极端罕见情况，为研究AD病理的叠加效应提供了独特机会。

华盛顿大学团队在《Acta Neuropathologica》发表的这项研究，首次系统比较了双重遗传风险携带者与单因素患者的神经病理差异。研究纳入三组对照：6例无关PSEN2 N141I携带者、7例DS患者，以及索引病例的两位PSEN2阳性亲属。通过神经病理学评估、定量免疫组化(HALO软件)和数字空间蛋白质组学(NanoString GeoMx DSP)技术，对多个脑区的Aβ、磷酸化tau(pTau)和神经炎症标志物进行量化分析。

关键技术方法包括：1) 标准化神经病理评估(Thal/Braak/CERAD分期)；2) 多脑区免疫组化定量(6E10/AT8/Iba1/GFAP抗体)；3) 基于人工智能的斑块分类算法(HALOAI DenseNet)；4) 空间蛋白质组学分析(51种蛋白靶标)；5) 统计学分析(ANOVA/Grubb's检验)。样本来源于华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心的脑库捐赠者。

神经病理学特征

索引病例显示全脑Aβ负荷异常升高，在颞中回(MSTG)达10.4%（PSEN2组3.19%，DS组5.9%），且致密核心斑块密度(1.4%)显著高于PSEN2组(0.35%)。值得注意的是，这种增幅呈现区域性梯度：尾状核(13.09%) > 海马(6.2%) > 中脑(2.6%) > 小脑(4.6%)。空间蛋白质组显示单个斑块内Aβ₄₀含量升高(744 vs PSEN2组493)，但Aβ₄₂水平无差异，提示数量而非质量改变是主要特征。

tau病理与神经炎症

尽管Aβ负荷显著增加，索引病例的pTau负担(MSTG 32.9%)与单因素组无差异。微胶质细胞标记Iba1在索引病例(1.18%)更接近DS组(1.2%)而非PSEN2组(0.5%)，反映DS对神经炎症的影响占主导。星形胶质细胞活化(GFAP)在三组间无统计学差异。

临床病理相关性

索引病例48岁死亡时未表现严重痴呆，这与病理严重程度形成鲜明对比。研究者提出"阈值假说"：当Aβ沉积超过特定阈值后，进一步增加不再加剧tau病理或临床症状。这一发现对当前Aβ靶向治疗策略具有启示意义。

结论与意义

该研究首次证实：1) DS与PSEN2变异对Aβ病理具有累加效应；2) 这种累加未延伸至tau或神经炎症层面；3) DS表型在微胶质激活和脑淀粉样血管病(CAA)方面表现更强影响。这些发现挑战了传统"线性级联假说"，支持Aβ与tau病理间的非线性关系，为精准医疗时代AD的遗传风险评估提供了重要依据。研究同时凸显空间蛋白质组学在神经退行性疾病研究中的价值，为探索遗传风险交互作用开辟了新途径。