HER2低表达与HER2零表达乳腺癌在不同HR表达模式下的生存差异：一项真实世界研究

本研究针对HER2阴性乳腺癌中HER2-low与HER2-zero亚型的预后差异，结合激素受体（HR）表达模式开展多中心回顾性分析。通过648例患者队列研究发现，HER2-low患者生存优势显著（DFS: p=0.001; OS: p<0.001），尤其在ER+/PR+亚组中更为突出。研究首次揭示HR表达模式与HER2状态的交互作用，为精准治疗策略提供新证据。

　　

乳腺癌分子分型一直是临床决策的核心依据，而HER2状态更是治疗选择的关键分水岭。随着DESTINY-Breast04试验的突破，HER2-low（免疫组化1+或2+/ISH阴性）这一曾被忽视的灰色地带终于获得治疗靶点地位。但一个根本问题悬而未决：在早期乳腺癌中，HER2-low是否代表独特的生物学亚型？现有研究呈现矛盾结论——部分显示生存优势，另一些却提示预后更差，这种分歧可能源于对激素受体（HR）异质性的忽视。

正是这一知识空白，激发了Yi Zeng团队在《World Journal of Surgical Oncology》发表的重要研究。研究人员创新性地将648例HER2阴性乳腺癌患者细分为六种HR/HER2组合亚型，包括ER⁺/PR⁺/HER2-low、单HR⁺/HER2-zero等，通过长达13年的真实世界数据追踪，揭示了三个关键发现：首先，HER2-low肿瘤具有更"温和"的生物学特征，表现为更低组织学分级（p=0.036）和更高ER阳性率（q=0.016）；其次，ER⁺/PR⁺/HER2-low亚组展现出最强的生存优势，5年DFS率达89.3%；最后，这种生存差异在绝经后患者中尤为显著（OS: p=0.014），提示内分泌治疗敏感性可能参与其中。

研究采用多学科交叉方法：1）基于CSCO指南的HER2免疫组化标准化判读；2）按HR表达阈值（≥10%）分层队列；3）Cox比例风险模型校正混杂因素；4）针对74例新辅助治疗患者单独分析pCR率。值得注意的是，团队采用双盲病理复核和FISH验证，确保HER2-low分类的可靠性。

主要结果

1. 1.

   临床病理特征：HER2-low组ER阳性率显著高于HER2-zero组（79.7% vs 66.4%, p<0.001），且组织学分级更低（G3占比27% vs 33.5%）。ER⁺/PR⁺亚组中HER2-low比例高达69.4%，而单HR⁺亚组该比例骤降至29.5%。

2. 2.

   生存分析：整体队列中HER2-low患者DFS（p=0.001）和OS（p<0.001）显著更优。ER⁺/PR⁺/HER2-low较单HR⁺/HER2-low延长DFS（p<0.001），但在TNBC亚组中HER2状态不影响预后（p=0.353）。

3. 3.

   治疗反应：新辅助化疗后pCR率在HER2-low与HER2-zero组无差异（62.9% vs 60.0%），但ER⁺/PR⁺亚组pCR率达78.6%，显著高于ER^-/PR^-亚组（45.9%, p=0.008）。

4. 4.

   多因素分析：HER2-low是DFS（HR=2.235, p=0.002）和OS（HR=2.612, p=0.039）的独立保护因素，其预后价值超越传统指标如Ki-67（p=0.117）。

结论与展望

这项研究首次系统论证了HER2-low在早期乳腺癌中的预后价值受HR表达模式调控。临床启示深远：1）ER⁺/PR⁺/HER2-low可能代表独特"低危"亚群，或可豁免强化治疗；2）HER2-low检测应纳入常规病理报告；3）为ADC类药物（如T-DXd）的精准应用提供分子分型基础。局限性在于回顾性设计和小样本新辅助亚组，未来需在前瞻性试验中验证HR/HER2交互作用。随着HER2靶向治疗进入"低表达时代"，这项研究为重新定义乳腺癌分类范式投下关键拼图。