综述：揭示β2-肾上腺素能受体（β2-AR）在结直肠癌神经-肿瘤进展中的关键作用

这篇综述深入探讨了β2-肾上腺素能受体（β2-AR）在慢性应激诱导的结直肠癌（CRC）进展中的核心作用，揭示了神经-肿瘤互作通过激活β2-AR/cAMP/PKA信号轴驱动肿瘤增殖、转移和免疫逃逸的分子机制，为靶向神经-内分泌通路的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其进展与慢性应激导致的交感神经系统（SNS）过度激活密切相关。近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中的神经成分通过释放儿茶酚胺（如去甲肾上腺素NE和肾上腺素Epi）激活β2-AR，形成双向促癌网络。本文系统综述了β2-AR在CRC中的分子机制及临床转化价值。

应激-神经-内分泌轴在CRC中的作用

慢性应激通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）-SNS轴持续释放NE/Epi，激活肿瘤细胞膜上的β2-AR。β2-AR作为G蛋白偶联受体（GPCR），通过cAMP/PKA/CREB通路调控下游致癌信号，如PI3K/AKT和MAPK，促进增殖、抑制凋亡（如磷酸化BAD蛋白Ser¹¹²位点）。此外，肿瘤分泌神经生长因子（NGF）诱导神经纤维新生（neo-neurogenesis），形成自我强化的"神经-癌症循环"。

β2-AR信号通路的分子机制

β2-AR激活可触发多效性致癌效应：

1. 1.

   增殖：通过NFκB/miR-155通路上调HT-29细胞增殖；

2. 2.

   转移：增加基质金属蛋白酶（MMP-2/9）表达，促进血管生成（VEGF上调）；

3. 3.

   干细胞特性：通过CEBPB/TRIM2/p53轴增强肿瘤干细胞（CSC）标志物CD133/CD44表达；

4. 4.

   代谢重编程：激活CREB1上调糖酵解关键酶（GLUT1/HK2/PFKP），或通过CPT1A增强脂肪酸氧化（FAO）。

神经支配对TME的调控

肿瘤相关神经通过两种方式重塑TME：

1. 1.

   结构重塑：神经周围浸润（PNI）患者预后更差（5年生存率降低2倍），与TNM分期正相关；

2. 2.

   免疫抑制：β2-AR激活降低CD8⁺ T细胞糖酵解（GLUT1↓），促进M2型巨噬细胞极化（Arg-1↑），抑制NK细胞毒性。单细胞测序显示，癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群高表达NGF，驱动交感神经纤维在肿瘤前沿富集。

临床转化与治疗策略

临床数据显示：

• •

  β2-AR高表达与CRC晚期分期（OR=3.2）、化疗耐药（奥沙利铂敏感性降低40%）显著相关；

• •

  β受体阻滞剂（如普萘洛尔）通过阻断β2-AR/cAMP轴，在动物模型中减少肝转移灶（体积缩小57%），与抗VEGF药物（贝伐珠单抗）联用可延长无进展生存期（PFS）。但人群研究存在争议，可能与受体亚型选择性（β1/β2-AR占比差异）有关。

未来展望

新兴领域如"癌症神经科学"正探索：

1. 1.

   肠道菌群代谢物（如苯乙酰谷氨酰胺）对β2-AR的变构调节；

2. 2.

   雪旺细胞通过NGF-TrkA通路促进PNI；

3. 3.

   多靶点干预（联合M3胆碱能受体拮抗剂）。结合应激管理（如正念疗法）可能成为CRC辅助治疗的新维度。

（注：全文基于原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）