综述：组织蛋白酶B敏感型连接子在肿瘤选择性生物偶联药物递送中的设计

这篇综述系统阐述了（cathepsin B）组织蛋白酶B敏感型连接子在（ADC）抗体偶联药物、（prodrug）前药和纳米载体等平台的应用进展，通过酶响应型连接子设计实现肿瘤微环境特异性药物释放，为克服（TME）肿瘤异质性和（off-target）脱靶毒性提供精准递送策略。

　　

酶可裂解连接子的设计原理

水解酶通过特异性切割肽键实现药物释放，其中（cathepsin B）组织蛋白酶B因其在肿瘤中的过表达成为理想靶点。该酶具有双重（endopeptidase/exopeptidase）内切/外切蛋白酶活性：在溶酶体酸性环境中主要发挥外切酶功能，可识别（Val-Cit）缬氨酸-瓜氨酸等二肽序列；而在中性pH的肿瘤细胞外基质中则以内切酶活性切割（Gly-Phe-Leu-Gly）四肽结构。这种pH依赖性活性差异为开发微环境响应型连接子提供了理论基础。

基于组织蛋白酶B的生物偶联策略

抗体偶联药物（ADC）：采用（mc-Val-Cit-PABC）马来酰亚胺基连接子将（MMAE）单甲基澳瑞他汀E等细胞毒素与抗体偶联，其血浆半衰期较早期（hydrazone）腙键连接子提升10倍以上。临床数据显示（trastuzumab emtansine）曲妥珠单抗-美坦新偶联物在HER2⁺乳腺癌中客观缓解率达43.6%。

前药系统：阿霉素（DOX）前药通过（GFLG）甘-苯丙-亮-甘四肽连接子实现溶酶体触发释放，在胰腺癌模型中药效提升8倍且心脏毒性降低90%。创新性的（EVCit）谷-缬-瓜三肽结构更可区分肿瘤/正常组织（cathepsin B）表达差异。

纳米载体：PH敏感型聚合物胶束搭载（siRNA）小干扰RNA时，连接子中引入（PEG）聚乙二醇 spacer 可使溶酶体逃逸效率提升3倍。最新（DEX）右旋糖酐纳米粒通过（cathepsin K/B）双响应机制实现骨转移瘤特异性递送。

临床转化挑战与展望

尽管（Val-Ala）连接子已在5个临床III期ADC中应用，仍存在三大瓶颈：①患者间（cathepsin）表达差异导致20-30%响应率波动；②（off-target）脱靶激活引发血小板减少；③（EMT）上皮间质转化微环境降低连接子可及性。未来方向包括开发（multi-enzyme）多酶响应型智能连接子，以及通过（PET）正电子成像进行患者分层治疗。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）