基于全基因组关联研究和精细定位的荷斯坦公牛30个复杂性状候选基因优先排序研究

本研究针对奶牛经济性状的遗传基础解析难题，研究人员通过对50,309头荷斯坦公牛进行GWAS(全基因组关联研究)和贝叶斯精细定位(BFMAP)，利用11,292,243个质量控制的推算序列变异，鉴定了381个显著关联峰(含126个新发现位点)，并通过PCIP(后验条件包含概率)统计方法优先确定了AOPEP、GC等9个新候选基因。该研究为优化荷斯坦牛基因组选择策略提供了重要分子靶点。

　　

在奶牛育种领域，解析经济性状的遗传机制始终是核心挑战。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出大量数量性状位点(QTL)，但受限于连锁不平衡和群体结构，传统方法难以精确定位因果变异。更棘手的是，现有精细定位工具多基于人类群体设计，无法有效处理奶牛群体中普遍存在的高亲缘关系。荷斯坦牛作为全球主要乳用品种，其生产性状(如产奶量)、体型结构(如乳房附着)和健康指标(如体细胞评分)的遗传解析，对实施精准育种具有重大价值。

为突破这些瓶颈，Junjian Wang等团队在《Journal of Dairy Science》发表重要研究。研究人员整合了美国奶牛育种委员会(CDCB)50,309头荷斯坦公牛的表型数据，采用IMPUTE5算法将70,000个芯片SNP推算至11,292,243个序列变异。创新性地开发了SLEMM-GWA模型，通过基因组关系矩阵(GRM)校正亲缘关系，并首次在GWAS中引入育种值可靠性权重。随后运用专为家畜设计的BFMAP软件进行贝叶斯精细定位，计算变异和基因水平的PCIP值。

GWAS优化

通过比较不同GRM构建策略，发现随机选择70,000个推算SNP构建GRM能最优平衡统计效能与假阳性控制。模型验证显示，对可靠性差异大的性状(如存活率)，加权模型使显著峰数量从0增至9个，证实了可靠性校正的必要性。

GWAS结果

在30个性状中检测到381个显著关联峰(P<5×10^-8)，其中126个为新发现。生产性状(PY)未发现新峰，而体型(TY)和长寿健康(LH)性状分别有97和21个新峰，反映出后者研究相对不足的现状。

精细定位

对2,113个候选区域分析获得4,023个独立信号，筛选出792个高置信信号(P<5×10^-8)。通过计算基因水平PCIP，最终锁定229个高置信候选基因，包括DGAT1、ABCG2等已知基因，以及9个新发现的基因如：

• •

  AOPEP：与乳房前附着相关，该基因编码的金属肽酶在人类中与肌张力障碍相关

• •

  VPS13B：影响后乳房高度，其人类同源基因缺陷导致Cohen综合征

• •

  GC：维生素D结合蛋白基因，与存活率显著相关

讨论与意义

该研究首次系统解决了奶牛GWAS中育种值可靠性建模难题，开发的SLEMM-GWA模型为类似研究提供范式。相比传统"最近基因"策略，基于PCIP的精细定位将候选基因范围缩小80%以上，如明确MGST1(PCIP=0.99)是乳脂百分比的主效基因而非邻近基因。新发现的GC基因与免疫功能的关联，为解析奶牛抗病力提供了新视角。

尽管受限于双等位SNP的分析范围，这项迄今最大规模的奶牛序列GWAS，通过方法学创新实现了从"关联信号"到"因果推断"的跨越。作者建议未来研究应整合结构变异和多组学数据，以全面揭示复杂性状的遗传架构。这些发现为荷斯坦牛基因组选择方案的优化奠定了坚实基础，对全球奶牛遗传改良具有重要指导价值。