癌症诊断至治疗间隔时间与总生存期的关联研究：德尔菲共识指南开发

本研究针对癌症诊断至治疗间隔(DTI)与总生存期(OS)关联研究中存在的偏倚和混杂问题，通过改良德尔菲法集结15位多学科专家共识，形成24项方法学建议，涵盖变量定义、队列构建、混杂控制、偏倚处理等关键环节，为提升DTI-OS研究质量提供标准化框架，对优化癌症治疗等待时间决策具有重要指导价值。

　　

在癌症诊疗过程中，从确诊到开始治疗的等待时间（诊断至治疗间隔，DTI）是影响患者预后的关键窗口期。大量研究表明，治疗延迟可能导致疾病进展、增加治疗毒性并降低生存率，特别是在COVID-19疫情期间，医疗资源挤兑使得这个问题更加突出。然而现有关于DTI与总生存期(OS)关联的研究存在严重的方法学缺陷：临床分流导致的混杂、变量定义不统一、分析策略各异等问题，使得研究结果难以相互比较和临床应用。更棘手的是"等待时间悖论"现象——晚期症状性患者往往获得更快治疗但预后更差，这种混杂因素如不妥善处理，会导致效应量被严重低估。

为解决这些挑战，由Matthew Jalink和Timothy P. Hanna领衔的国际团队在《British Journal of Cancer》发表了一项里程碑式研究。通过改良德尔菲法，集结15位来自流行病学、生物统计学、肿瘤学等领域的专家，经过三轮系统迭代，最终形成24项方法学建议。研究采用基线调查识别争议领域，通过案例研究（如可治愈性宫颈癌和乳腺癌）验证方法适用性，重点解决DTI定义、OS测量起点、队列同质性等核心问题。

关键技术方法包括：1）基于REDCap平台的三轮德尔菲调查，确保多学科专家意见的系统整合；2）采用欧洲癌症登记网络标准统一DTI定义；3）通过定向无环图(DAG)构建概念框架指导混杂因素选择；4）针对等待时间悖论采用里程碑分析或时间依赖性变量处理；5）定量偏倚分析评估缺失变量的影响。

【定义与测量标准】研究强烈建议采用Aarhus声明对DTI的明确定义，强调病理诊断日期优先原则（临床诊断适用于胰腺癌等特殊情况）。OS测量必须从确诊日开始以避免领先时间偏倚，DTI分布需通过统计描述或直方图完整呈现。上界阈值应结合医疗系统特点设定，如乳腺癌手术通常采用6个月为临界值。

【队列构建原则】专家共识指出必须基于治疗指征而非实际治疗状态定义队列，确保所有个体从索引日期起都有死亡风险。为获得可解释的效应量，需按肿瘤部位、分期、治疗指征等创建同质亚组，必要时通过交互项分析异质性效应。

【混杂控制策略】针对等待时间悖论，推荐控制急诊就诊等预后因素，或采用里程碑分析排除急性不良结局患者。必须调整的核心变量包括年龄、性别、分期等基础特征，以及肿瘤特异性因素。研究创新性地提出通过DAG厘清变量间因果关系，对缺失变量实施定量偏倚分析。

【分析方法革新】DTI-OS的剂量反应关系应优先考察连续变量，避免临床无意义的四分位分组。根据肿瘤生物学特性（如胰腺癌进展快）选择适当方法，对辅助/新辅助治疗需区分混杂、修饰或中介效应。强烈推荐多种分析方法的三角验证，如同时呈现多变量回归、倾向评分和分层特异性结果。

【偏倚处理方案】针对不朽时间偏倚，里程碑分析或时间依赖性变量是最佳解决方案。在生存率低的肿瘤中需警惕幸存者偏倚，应纳入所有符合指征的患者。特别强调治疗质量（如标准方案完成度）的文档价值，在资源受限地区尤为重要。COVID-19疫情期间的数据建议单独分析或排除。

【结论与展望】这项共识首次为DTI-OS研究提供了系统的方法学框架，其核心价值在于：1）统一关键变量定义，增强研究可比性；2）提供处理复杂偏倚的实操方案；3）强调肿瘤生物学异质性对方法选择的影响。研究者特别指出，观察性设计固有的局限性要求对结果保持谨慎解读，建议遵循FAIR原则促进数据共享验证。该成果不仅为疫情后癌症治疗优先排序提供科学依据，也为资源有限地区优化诊疗流程指明了方法学路径。未来研究应探索准实验设计，并前瞻性收集症状出现时间等关键预后指标，以更全面揭示治疗延迟对癌症预后的影响机制。