乐伐替尼(Lenvatinib)作为二线治疗在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(atezo-bev)进展后的晚期肝细胞癌患者中的多中心II期临床研究

【编辑推荐】针对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(atezo-bev)一线治疗失败后肝细胞癌(uHCC)患者缺乏标准二线方案的临床难题，韩国研究团队通过多中心II期试验(KCSG HB23-04)首次前瞻性证实：乐伐替尼(Lenvatinib)中位无进展生存期(PFS)达5.4个月，疾病控制率(DCR)82%，且安全性可控，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中不可切除型(uHCC)患者的治疗选择尤为有限。近年来，以阿替利珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab, atezo-bev)为代表的免疫联合治疗方案已成为一线标准，IMbrave150研究显示其较索拉非尼显著延长总生存期(OS)。然而临床面临一个关键瓶颈：约80%患者会在6-8个月内出现疾病进展，而BCLC指南仅推荐临床试验作为二线选择，缺乏标准治疗方案。这种"一线有方案、二线无指南"的困境，使得探索后线治疗策略成为肝癌领域的迫切需求。

在这一背景下，韩国癌症研究组(KCSG)设计了HB23-04研究，聚焦多激酶抑制剂(MKI)乐伐替尼的潜在价值。乐伐替尼通过靶向VEGFR1-3、FGFR1-4等通路展现广谱抗肿瘤活性，REFELCT试验已证实其一线治疗非劣效于索拉非尼。回顾性研究提示，乐伐替尼在atezo-bev进展后可能优于其他TKI，但缺乏前瞻性证据。这项发表在《Journal of Hepatology》的研究，首次系统评估了乐伐替尼在严格定义的二线场景中的疗效与安全性。

研究采用多中心单臂II期设计，纳入50例atezo-bev进展的uHCC患者，根据体重给予乐伐替尼12mg/8mg每日治疗直至进展或不可耐受毒性。主要终点为研究者评估的PFS(RECIST v1.1)，次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)等。关键方法包括：13家中心标准化给药方案、每8周影像学评估、NCI-CTCAE v5.0不良事件记录、两阶梯剂量调整策略(12mg→8mg→4mg或8mg→4mg)。

研究患者

入组患者中位年龄66岁，84%为男性，72%伴病毒性肝炎(66%为HBV)。76%处于BCLC C期，24%存在大血管侵犯。值得注意的是，这些患者一线atezo-bev的中位治疗周期为7.5次，中位至进展时间(TTP)为6.5个月，与IMbrave150数据高度一致，确保了研究人群的代表性。

疗效结果

研究达到主要终点：中位PFS达5.4个月(95%CI 4.2-7.1)，显著超过预设的4.5个月阈值。6个月PFS率达40%，中位OS为9.8个月(95%CI 8.1-NR)。影像学评估显示ORR为14%，包括7例部分缓解(PR)，DCR高达82%。特别值得注意的是，获得PR的患者中位PFS达11.1个月，显著优于其他应答组(P<0.001)，提示肿瘤退缩程度与生存获益直接相关。

亚组分析

与回顾性研究不同，本研究发现一线TTP(以6.5个月为界)与二线疗效无显著关联(P=0.438)，这可能反映乐伐替尼对不同耐药机制肿瘤的广谱活性。而大血管侵犯患者预后显著更差(PFS HR=2.89, P=0.005)，AFP>400ng/mL组也呈现OS缩短趋势(P=0.023)，这些因素可能成为未来分层治疗的依据。

安全性数据

全组患者均出现至少1种不良事件(AE)，但≥3级AE发生率为46%，低于REFELCT试验的75%。最常见AE为腹泻(42%)、甲状腺功能减退(32%)和食欲下降(30%)。68%患者需要剂量调整，主要因蛋白尿(16%)和乏力(8%)，但仅1例(2%)因消化道出血停药，显示通过积极剂量管理可实现良好的风险收益比。

这项研究通过三个维度改进了临床实践认知：首先，前瞻性验证了乐伐替尼在严格定义的二线场景中的疗效，PFS和OS数据均优于既往同类研究(如卡博替尼的4.1个月PFS)；其次，揭示了应答深度与生存的强相关性，这与REFELCT试验的亚组分析一致，而其他TKI往往缺乏这种关联；最后，证实atezo-bev的耐药时间不影响后续MKI疗效，提示抗血管生成治疗的跨线价值。

研究的临床意义在于为atezo-bev进展患者提供了首个经II期试验验证的治疗选择，且乐伐替尼的给药方案(如甲状腺功能监测、阶梯式减量策略)可直接指导实践。局限性包括缺乏随机对照设计、东亚人群为主等，这些将在正在进行的III期IMbrave251试验(NCT04770896)中进一步验证。随着STRIDE、双免疫等一线方案的普及，未来需要探索乐伐替尼在不同免疫治疗失败后的差异化价值，为肝癌全程管理绘制更精确的"路线图"。