环丙烷脂肪酸类异戊二烯脂质的结构与功能研究：揭示其与单不饱和脂肪酸的相似性及对PPARs的调控作用

本研究针对环丙烷脂肪酸（CpFAs）这一未被充分认识的微生物和食物来源脂质，通过计算模拟和实验验证，揭示了其与单不饱和脂肪酸（MUFAs）相似的空间构象特征，并首次系统证明CpFAs可通过独特结合模式激活PPARα/δ/γ。研究为理解肠道菌群-宿主代谢互作提供了新视角，对代谢性疾病干预策略开发具有重要意义。

　　

在人体与微生物共演化的漫长历程中，肠道菌群已成为调控宿主代谢的关键"隐形器官"。这些微小生命不仅分解食物残渣，更通过产生大量代谢产物——即"微生物-宿主共代谢物"——直接影响人体生理功能。其中，环丙烷脂肪酸（cyclopropane fatty acids, CpFAs）作为一类特殊的饱和脂质，虽早在75年前就被发现存在于细菌细胞膜中，却长期被代谢研究领域忽视。这些分子由细菌通过环丙烷脂肪酸合酶（cfa synthase）将单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids, MUFAs）的双键转化为三碳环结构而形成，既具有饱和脂肪酸的化学性质，又因其环状结构可能产生独特的生物活性。

近年研究发现，CpFAs不仅存在于酸奶、肉类等日常食品中，还能通过肠道菌群代谢进入人体循环系统。更引人注目的是，某些CpFAs在肥胖人群血液中水平异常升高，且随体重下降而恢复正常，暗示这类分子可能与代谢紊乱存在潜在关联。然而，关于CpFAs如何影响人体细胞的分子机制，特别是能否像其MUFA前体那样调控核受体信号通路，仍是未解之谜。这促使Jean Debédat等研究者开展了一项跨学科研究，成果发表在《The Journal of Liquid Biopsy》上。

研究团队采用多尺度技术策略：通过计算机模拟生成429种理论脂质构象库，分析CpFAs与PPARs（peroxisome proliferator-activated receptors）的分子对接特性；运用TR-FRET技术定量测定14种特征脂质与PPARα/δ/γ的结合动力学；最后在3T3-L1前脂肪细胞模型中验证CpFAs对PPAR靶基因Angptl4的调控作用。

环丙烷脂肪酸是饱和脂质却具有MUFA样构象

通过系统构建C₁₂-C₂₄碳链的所有可能CpFA、MUFA和SFA（饱和脂肪酸）理论模型，研究发现CpFAs因环丙烷环产生的空间位阻，表现出与MUFAs相似的分子弯曲度和构象多样性。特别是当环丙烷位于碳链中部时，分子弯曲程度最大，这种结构特征暗示CpFAs可能模仿MUFAs的生物活性。

CpFAs与PPARs呈现差异化结合模式

分子对接显示所有测试脂质都能与PPARs结合，但CpFAs表现出独特的空间分布偏好。在PPARδ中，60%的CpFA分子采取"深口袋"结合姿态（簇1），显著高于MUFA（45%）和SFA（39%）。TR-FRET实验证实，C₁₆-C₁₈ CpFAs对PPARδ的最大激活效应（E_max）达58-74%，远超对应MUFA（39-52%）和SFA（34-42%）。

CpFAs特异性激活PPAR靶基因表达

细胞实验显示，CpFAs对Angptl4基因的诱导能力普遍强于同碳数MUFA和SFA，其中乳杆菊酸（C18Δ1 cis-11）的诱导效果最为突出。通过PPAR亚型特异性拮抗剂验证，证实该激活作用主要通过PPARδ/γ而非PPARα通路实现。

这项研究首次揭示CpFAs作为"结构饱和但功能不饱和"的特殊脂质，可通过独特的三维构象激活PPAR信号通路。这不仅拓展了人们对微生物代谢物生理功能的认识，也为理解饮食-菌群-宿主互作提供了新视角。特别值得注意的是，CpFAs在PPARδ上表现出的强效激活特性，暗示这类分子可能在能量代谢和胰岛素敏感性调控中扮演重要角色。研究同时建立了CpFAs构效关系数据库，为后续开发基于微生物代谢的精准营养干预策略奠定基础。随着对肠道菌群代谢网络认识的深入，这类"微生物改造"的膳食脂质有望成为代谢性疾病防治的新靶点。