维奈托克联合阿扎胞苷治疗老年及体弱急性髓系白血病患者的疗效与安全性分层分析

本研究针对老年及体弱急性髓系白血病(AML)患者治疗选择困境，通过分析VIALE-A和M14-358临床试验数据，证实维奈托克(Ven)联合阿扎胞苷(Aza)方案在不同年龄层(75-79/80-84/≥85岁)和AML复合模型(AML-CM)分组的体弱患者中均显著优于单药Aza，CRc率达58-81%，中位OS延长至10.2-16.2个月，为临床决策提供重要循证依据。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最常见的成人恶性髓系肿瘤，其发病率随年龄增长显著上升，70岁成为中位发病年龄。然而残酷的现实是：75岁以上患者的5年生存率仅4.2%，远低于年轻患者的63.2%。这种"年龄歧视"现象背后，是临床医生面对老年患者时的两难抉择——传统强化疗(IC)的毒性令人生畏，而低强度方案又往往疗效有限。更棘手的是，约半数AML患者因高龄或合并症被判定不适合IC治疗，但医学界对"体弱(frailty)"始终缺乏客观评估标准，导致治疗选择充满不确定性。

正是在这样的临床困境下，由Adriano Venditti领衔的国际多中心团队在《Leukemia》发表了这项重要研究。研究人员聚焦维奈托克(venetoclax，BCL-2抑制剂)联合阿扎胞苷(azacitidine，去甲基化药物)这一已被确立为标准治疗方案(Ven+Aza)的疗效边界问题：那些被临床认为"过于体弱"的患者——无论是超高龄(≥85岁)还是合并多种基础疾病者——是否仍能从该方案中获益？这个问题直接关系到临床实践中治疗决策的"最后一公里"。

研究团队创新性地采用双维度评估策略：一方面按年龄分层(75-79/80-84/≥85岁)，另一方面引入AML复合模型(AML-CM)——这个整合年龄、合并症、细胞遗传学/分子风险的评分系统，将患者分为可能受益于IC的A组(1-4分)、IC获益有限的B组(5-9分)及适合姑息治疗的C组(≥10分)。通过分析VIALE-A III期随机对照试验和M14-358 Ib期单臂试验的合并数据，研究首次系统评估了Ven+Aza在不同"体弱程度"患者中的表现。

关键技术方法包括：1) 纳入431例不适合IC的新诊断AML患者(303例按年龄分层，380例按AML-CM分组)；2) 治疗方案为Ven(400mg/d d1-28)联合Aza(75mg/m² d1-7)的28天周期；3) 采用改良IWG标准评估复合完全缓解率(CRc=CR+CRi)；4) 通过流式细胞术检测微小残留病(MRD)；5) 使用EORTC QLQ-C30和PROMIS 7A量表评估生活质量。

疗效结果：跨越年龄界限的治疗突破

在75-79岁组中，Ven+Aza将CRc率从对照组的39%提升至71%，这种优势在超高龄患者中更为惊人——≥85岁组的CRc率达81%，而对照组仅17%。更令人振奋的是，中位总生存期(OS)在各年龄层均显著延长：75-79岁组从8.5个月提升至14.1个月；80-84岁组从10.1个月至12.2个月；≥85岁组更是从2.6个月飞跃至16.2个月。MRD阴性率在Ven+Aza组也全面领先，75-79岁组达27% vs 7%。

AML-CM分层下的生存获益

按AML-CM评分，Ven+Aza在A/B/C三组的CRc率分别为77%/67%/58%，均显著优于对照组的50%/26%/28%。生存分析显示，本应"最不适合治疗"的C组患者(评分≥10)，中位OS仍达到10.2个月，是对照组(6.6个月)的1.5倍。值得注意的是，91%入组患者属于预后较差的B/C组，证实Ven+Aza在传统认为"难治"人群中的卓越价值。

安全性：颠覆认知的发现

尽管高龄患者预期更易出现治疗毒性，但≥85岁组的3级以上血液学不良事件(TEAEs)发生率与年轻组相当。更关键的是，治疗相关死亡率在各年龄层保持稳定(4-6%)，且Ven+Aza组与对照组无显著差异。生活质量评估显示，Ven的加入并未加重患者疲劳症状或影响整体健康状态。

研究结论明确指出：Ven+Aza方案在不同程度体弱患者中均展现出显著且一致的临床获益，这种优势在传统认为"过于脆弱"的≥85岁高龄和AML-CM高分组患者中尤为突出。该发现具有三重突破意义：其一，挑战了"年龄绝对禁忌"的传统观念，为超高龄患者提供有效治疗选择；其二，验证了AML-CM模型在非IC治疗决策中的预测价值；其三，确立了Ven+Aza作为全谱系体弱AML患者的标准治疗方案地位。这项研究为临床医生提供了重要的决策依据，使更多"边缘患者"有望获得生存改善的机会。