PAC1受体拮抗剂PA-915在慢性应激小鼠模型中展现快速持久的抗抑郁作用

本研究针对压力相关疾病（如抑郁症和焦虑症）治疗面临的疗效局限和副作用问题，开发了新型PAC1受体拮抗剂PA-915。通过慢性应激小鼠模型（包括重复社交挫败、皮质酮给药和社会隔离）验证发现，单次给药即可快速改善焦虑/抑郁样行为及认知障碍，且效果持续8周，与氯胺酮相当但无致幻等副作用。该研究为靶向PACAP-PAC1信号通路的抗抑郁药物开发提供了重要依据，论文发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

压力相关疾病如抑郁症和焦虑症正成为全球重大健康挑战，现有疗法因起效慢、疗效有限和副作用等问题难以满足临床需求。近年研究发现，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)及其受体PAC1在应激反应中起关键作用——临床证据显示PACAP水平与创伤后应激障碍(PTSD)显著相关，动物实验表明PACAP缺失小鼠表现出应激耐受性。然而，由于缺乏高亲和力的小分子PAC1拮抗剂，该通路的治疗潜力长期未被充分探索。

日本大阪大学Hitoshi Hashimoto团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究中，报道了新型PAC1拮抗剂PA-915的突破性发现。研究人员通过重复皮质酮给药、社会隔离饲养和重复社交挫败应激(RSDS)三种慢性应激小鼠模型，结合行为学测试（强迫游泳、高架十字迷宫等）、ELISA检测和Golgi-Cox染色等技术，系统评估了PA-915的抗抑郁效果。

主要技术方法

研究采用C57BL/6小鼠构建三种慢性应激模型：21天皮质酮皮下注射、6周社会隔离饲养、10天重复社交挫败。通过强迫游泳(FST)、蔗糖偏好(SPT)、Y迷宫等行为学测试评估药效；ELISA检测血浆皮质酮水平；Golgi-Cox染色分析前额叶皮层树突棘密度；并开展条件位置偏好、前脉冲抑制等安全性实验。

研究结果

1. 1.

   快速改善抑郁样行为

   在皮质酮诱导抑郁模型中，PA-915（0.001-30 mg/kg）剂量依赖性减少FST不动时间（^*p<0.01），雌雄鼠效果相当。社会隔离小鼠经30 mg/kg PA-915处理后，FST不动时间从156±9秒降至102±11秒（p<0.05）。

1. 1.

   缓解焦虑与认知障碍

   在社交挫败应激(SUS)小鼠中，PA-915使高架十字迷宫开放臂停留时间从45±6秒增至89±8秒（^*p<0.01），Y迷宫自发交替率从52±3%恢复至68±4%（p<0.05），并显著提升新物体识别指数至0.72±0.05（对照组0.31±0.07）。

2. 2.

   持久疗效与神经可塑性

   单次给药后，PA-915的蔗糖偏好改善效果持续56天，与14天氟西汀连续给药相当。Golgi染色显示，PA-915使前额叶皮层树突棘密度从6.2±0.3个/10μm恢复至8.1±0.4个/10μm（^**p<0.01）。

3. 3.

   优异的安全性

   与氯胺酮不同，PA-915不引起高运动活性（开放场总移动距离：PA-915 1250±210 cm vs 氯胺酮 2100±190 cm）、不影响前脉冲抑制（81dB下抑制率保持75±5%），且无条件位置偏好。

结论与意义

该研究首次证实PAC1拮抗剂PA-915具有快速（1小时内起效）、持久（疗效维持8周）的抗抑郁特性，其机制可能通过逆转慢性应激导致的神经可塑性损伤。尤为关键的是，PA-915避免了传统抗抑郁药的迟效性问题（氟西汀需连续给药）和氯胺酮类药物的致幻风险，为开发新一代抗抑郁药提供了全新靶点。作者Yusuke Shintani等强调，PACAP-PAC1信号通路在维持（而非仅诱发）应激相关行为异常中起核心作用，这为理解抑郁症的持久性提供了新视角。未来研究需进一步阐明PA-915在灵长类动物中的效果及其对PACAP下游信号（如BDNF/TrkB通路）的调控机制。