帕金森病血液DNA损伤特征谱揭示疾病进展新机制

本研究针对帕金森病（PD）异质性高、缺乏有效进展预测标志物的临床难题，通过分析帕金森病进展标志物倡议（PPMI）队列484例患者血液转录组数据，首次发现DNA修复通路下调与长转录本表达偏倚构成的DNA损伤特征谱，该特征在3年随访中仅见于运动症状快速进展患者，并在独立队列和尸检脑组织（TH+神经元γH2AX焦点增加）验证。研究发表于《Nature Aging》，为PD亚型分型和精准诊疗提供新靶点。

　　

背景与挑战

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，90%病例为散发性（iPD），其临床异质性严重阻碍治疗开发。尽管已知衰老是主要风险因素，但年龄相关DNA损伤如何参与PD发病仍不清楚。现有研究存在三大瓶颈：外周标志物缺乏预测性、DNA修复缺陷证据矛盾、遗传亚型（如LRRK2与GBA突变）机制差异不明。

技术方法

研究团队利用PPMI队列纵向血液转录组数据（基线484例PD/187对照，36个月随访268例PD/157对照），采用Salmon量化工具和DESeq2差异表达分析，结合基因集富集分析（GSEA）和基因长度偏倚分析（ALBATRO）检测DNA损伤特征。通过免疫荧光在独立PD队列外周血单核细胞（PBMC）和伦敦皇后广场脑库提供的尸检黑质组织（9例PD/7对照）中验证γH2AX焦点。

关键发现

DNA修复通路时空动态

基线检测显示iPD和LRRK2 G2019S携带者DNA修复通路（如HALLMARK_DNA_REPAIR）显著下调，而GBA突变患者未见此现象。36个月随访发现快速进展组（ΔUPDRS III>0）基线时即存在修复通路抑制，而缓慢进展组（ΔUPDRS≤1）仅在随访期出现DNA损伤积累特征。

长基因转录抑制标志

ALBATRO分析揭示iPD患者在36个月时出现长基因（中位数40,692bp）显著下调（P=0.0011），而前驱期患者该特征更早出现（P=0）。染色体脆弱位点（CFS）基因分析进一步验证该现象（z检验P<0.0001）。

跨组织验证

FUMA分析显示血液差异表达基因（DEG）与黑质功能基因高度重叠（如SNCA）。尸检证实PD患者黑质致密部TH⁺神经元γH2AX焦点数增加1.5倍（P<0.0001），且>5焦点神经元比例近乎翻倍（P<0.0007）。

临床转化价值

该研究首次建立PD外周血DNA损伤特征谱与疾病进展的预测关联，其价值体现在三方面：

1. 1.

   提出DNA修复能力缺陷是PD异质性的分子基础，LRRK2与GBA亚型存在机制分歧

2. 2.

   血液转录组特征可提前36个月预测运动症状恶化风险

3. 3.

   为开发PD液态活检（如γH2AX检测联合ALBATRO）提供新思路

研究局限性在于血液细胞组成变化可能影响信号解读，未来需结合单细胞测序验证。这项由Daisy Sproviero、César Payán-Gómez等完成的工作，为理解PD衰老相关机制开辟了新视角，其发现的分子特征有望成为临床试验分层的新标准。