基于转录组与微生物组分析的乳腺癌骨转移分子机制研究：从HPV感染通路到治疗新靶点

本研究针对乳腺癌骨转移(BM)预后差的临床难题，通过整合转录组学和微生物组学数据，揭示了IBSP、PROM1等关键基因的调控网络及肠道菌群代谢通路差异。研究人员发现HPV感染通路在BM患者中显著富集，同时鉴定出let-7 miRNA家族、THBS1-ITGB3相互作用等新型分子靶点，为早期诊断和靶向治疗提供了多组学依据。成果发表于《Cancer Causes & Control》，对理解肿瘤微环境互作机制具有重要价值。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，骨转移是其致死致残的主要原因。约70%晚期患者会发生骨转移，伴随剧烈疼痛和骨折，但现有治疗对转移灶效果有限。更棘手的是，骨转移的分子机制尚未完全阐明——传统研究多聚焦于肿瘤细胞自身特性，却忽略了肠道微生物这一"隐形器官"可能通过代谢产物和免疫调节影响转移进程。这种认知空白使得早期预测和精准干预面临巨大挑战。

为破解这一难题，张迪慧（Dihui Zhang）团队在《Cancer Causes & Control》发表了一项开创性研究。他们采用多组学整合策略，通过GEO数据库获取3个转录组数据集（GSE14017/GSE175692/GSE147322）和1个微生物组数据集（PRJNA804967），涵盖54例BM和128例非骨转移（BNM）患者样本。运用Limma/DESeq2进行差异表达分析，STRING构建蛋白互作网络，XGBoost机器学习建模，结合QIIME 2微生物组分析技术，首次系统揭示了乳腺癌骨转移的跨维度调控机制。

关键基因网络揭示转移驱动因子

通过对比BM与BNM患者转录谱，发现374个差异基因在GSE14017中显著变化，其中IBSP（骨唾液蛋白）表达上调最为突出。XGBoost特征重要性分析显示，IBSP、PROM1（肿瘤干细胞标记物）和免疫检查点IDO1构成核心预测标志物群。这些基因通过PI3K-Akt和TGF-β信号通路协同作用，其中IBSP甲基化水平在癌症晚期显著升高，提示其表观遗传调控可能促进骨转移。

miRNA-mRNA调控轴新发现

构建的基因-miRNA互作网络揭示let-7家族（如hsa-let-7b-5p）可能通过靶向THBS1（血小板反应蛋白1）和ITGB3（整合素β3）调控肿瘤进展。有趣的是，THBS1与ITGB3的直接相互作用在蛋白网络中形成关键枢纽，暗示细胞外基质重塑与免疫逃逸的协同机制。

肠道菌群代谢重编程

微生物组分析显示BM患者富含产短链脂肪酸的Clostridia_vadinBB60_group菌群，其功能富集于花生四烯酸代谢和甲状腺激素合成通路。相反，BNM组则多见促炎的乳酸杆菌。更引人注目的是，HPV感染通路在两组中均显著富集，提示病毒可能通过改变宿主免疫微环境促进骨转移。

治疗靶点与药物预测

分子对接发现IDO1抑制剂（如Epothilone B）与靶蛋白结合能最低（-7.8 kcal/mol），而IBSP因蛋白结构特殊难以直接靶向。这为开发联合治疗方案提供了新思路：同时阻断IDO1介导的免疫抑制和THBS1-ITGB3信号轴可能产生协同效应。

这项研究首次建立了乳腺癌骨转移的"基因-微生物"跨维度调控框架，不仅解释了HPV感染等环境因素如何通过表观遗传（如IBSP甲基化）和代谢重编程（如花生四烯酸代谢）促进转移，更提供了可临床转化的生物标志物组合（IBSP/PROM1/IDO1）和靶向策略。未来研究可进一步验证let-7 miRNA调控网络在动物模型中的治疗效果，以及抗HPV治疗对骨转移的预防价值。这些发现为改善乳腺癌患者生存质量开辟了多学科交叉的新途径。