肿瘤血管内皮细胞MLKL PARylation介导的血管分泌性坏死性凋亡：免疫监视逃逸与化疗抵抗新机制

《Nature Cell Biology》：MLKL PARylation in the endothelial niche triggers angiocrine necroptosis to evade cancer immunosurveillance and chemotherapy

化疗耐药是癌症治疗的主要障碍。来自Yang、Li、Huang、Ji、Luo、Jiang等研究人员发现，化疗通过激活肿瘤血管内皮细胞（ECs）中PARP1-SDF1轴，诱导MLKL PARylation依赖性坏死性凋亡（necroptosis），进而形成免疫抑制性微环境。该研究揭示了内皮细胞通过血管分泌（angiocrine）SDF1破坏CXCL10+巨噬细胞与CXCR3+CD8+ T细胞的抗肿瘤互作，为卵巢癌和乳腺癌的免疫治疗提供了新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了化疗药物如何"策反"肿瘤血管内皮细胞。当化疗药物作用于肿瘤时，会选择性激活血管内皮细胞中的PARP1（多聚ADP核糖聚合酶1），这个酶通过特殊的翻译后修饰——聚ADP核糖基化（PARylation）修饰坏死性凋亡关键蛋白MLKL。被"黑化"的内皮细胞开始大量分泌SDF1（基质细胞衍生因子1），在肿瘤微环境中形成"毒雾弥漫"的免疫抑制环境。

更令人惊讶的是，这些内皮细胞通过"自杀式"的坏死性凋亡方式，破坏了肿瘤中本应协同作战的免疫细胞"黄金搭档"——分泌CXCL10的巨噬细胞和携带CXCR3受体的CD8⁺ T细胞。这种精密的"离间计"使得卵巢癌和乳腺癌能够成功逃避免疫系统的监视，同时获得化疗抵抗能力。

研究团队巧妙整合临床患者数据和动物模型，通过蛋白质组学筛选锁定了MLKL PARylation这一关键分子开关。这一发现不仅解释了化疗耐药的免疫学机制，更为开发靶向肿瘤血管微环境的新型联合治疗策略提供了理论依据。