新型双特异性抗体缓解血小板抑制：一种规避血小板储存损伤的创新策略

血小板在体外储存期间会出现功能衰退，影响输血后止血效果。研究人员针对血小板抑制性受体PECAM-1（含ITIM基序）开发了双特异性串联scFv（taFv 179），通过将CD148磷酸酶与PECAM-1强制接近促进ITIM酪氨酸去磷酸化。实验证明该策略能显著提升储存血小板分泌、聚集和活化能力，尤其对弱激动剂反应明显，为改善血小板输注疗效提供新思路。

　　

血小板是血液中的"急救员"，当血管损伤时会立即聚集形成止血栓。但令人困扰的是，这些重要的血细胞在体外储存时会逐渐"萎靡不振"——无论是室温还是冷藏保存，血小板都会出现结构和功能退化，这种现象被称为血小板储存损伤（platelet storage lesion）。输血后，这些"疲惫"的血小板难以有效发挥作用，严重影响临床止血效果。血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31）正是这一问题的关键所在，它作为血小板表面的抑制性受体，通过其胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）的磷酸化来抑制血小板活化。

针对这一难题，Alyssa J. Moroi团队在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》发表了一项突破性研究。他们独辟蹊径地设计了一种新型双特异性抗体，就像为血小板配备了一位"私人教练"，能够精准唤醒储存血板的活力。这项研究创新性地将蛋白酪氨酸磷酸酶CD148与PECAM-1"拉近距离"，通过促进ITIM酪氨酸去磷酸化来解除PECAM-1的抑制效应。

研究人员采用的主要技术方法包括：构建靶向PECAM-1和CD148的双特异性串联单链抗体片段（taFv 179）；使用新鲜分离和储存的人血小板进行体外功能分析；通过流式细胞术检测血小板活化标志物；在微流控芯片中模拟动脉血流条件下评估血栓形成能力。

【背景】研究团队首先深入剖析了血小板储存损伤的分子机制，指出PECAM-1通过ITIM基序中酪氨酸磷酸化传递抑制信号是导致血小板反应性下降的关键因素。这为后续干预策略提供了明确靶点。

【方法】团队创新性地开发了taFv 179——一种能同时结合PECAM-1和CD148的双特异性抗体。这种"分子桥梁"策略巧妙利用了CD148的磷酸酶活性，使其能够特异性作用于PECAM-1的ITIM酪氨酸残基。研究采用多种实验体系评估其效果，包括血小板聚集仪、流式细胞术和微流控血栓形成模型。

【结果】实验数据令人振奋：taFv 179显著增强了新鲜和储存血小板对弱激动剂（如ADP）的反应性。在流动条件下，处理后的血小板在胶原包被表面形成更稳固的血栓。特别值得注意的是，储存血小板的α颗粒分泌和纤维蛋白原结合能力得到明显改善，这些正是临床输血最关心的功能指标。

【结论】这项研究开创性地提出通过空间重排磷酸酶与抑制性受体的策略来逆转血小板储存损伤。taFv 179的成功开发不仅证实了PECAM-1-CD148轴在调控血小板功能中的核心地位，更提供了一种可转化的治疗思路。相比传统方法（如添加激动剂或冷藏保存），这种靶向解除内在抑制的策略更具特异性和安全性，为改善血小板输注疗效开辟了新途径。未来，这种双特异性抗体策略或可拓展至其他ITIM-containing受体的功能调控，在止血障碍性疾病治疗中展现更广阔的应用前景。