血管生成素样蛋白4（Angptl4）通过整合素β5/FAK信号通路触发细胞焦亡加重急性肾损伤的机制研究

本研究首次揭示血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）在急性肾损伤（AKI）中通过激活整合素β5/FAK/caspase 3/GSDME信号通路促进肾小管上皮细胞焦亡（pyroptosis）的新机制。作者团队通过临床样本分析、基因编辑小鼠模型（Angptl4-/-）和细胞实验证实，ANGPTL4水平与肾功能指标（sCr、BUN、eGFR）显著相关，其过表达可加重炎症反应和巨噬细胞招募（MCP-1/RANTES），为AKI诊疗提供新靶点。

　　

亮点解析

引言

急性肾损伤（AKI）是临床高死亡率疾病，现有治疗手段有限。本研究聚焦血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）——一种在前期研究中意外发现与肾功能密切关联的分泌蛋白，探究其在AKI中的作用机制。

方法

采用多维度研究策略：

1. 1.

   临床层面：通过AKI患者活检组织和血清检测ANGPTL4表达（ELISA/免疫组化）

2. 2.

   细胞实验：构建ANGPTL4过表达/敲除的HK-2细胞模型，解析其对细胞焦亡的影响

3. 3.

   动物模型：利用顺铂和缺血再灌注（I/R）诱导的AKI小鼠（包括全身性和条件性Angptl4敲除鼠）

4. 4.

   机制探索：重点研究ANGPTL4与整合素β5的相互作用及其下游FAK信号通路的激活

结果

1. 1.

   临床关联性：AKI患者肾小管中ANGPTL4显著上调，血清水平与肾功能指标（sCr、BUN呈正相关，与eGFR<60 ml/min/1.73m²呈负相关）高度一致

2. 2.

   表型验证：ANGPTL4通过激活GSDME依赖性焦亡途径加重肾损伤，基因敲除小鼠则表现出肾功能改善和炎症减轻

3. 3.

   分子机制：

   • •

     ANGPLT4与整合素β5结合后触发FAK磷酸化

   • •

     激活caspase 3/GSDME级联反应驱动肾小管上皮细胞焦亡

   • •

     促进趋化因子（MCP-1/RANTES）分泌，招募巨噬细胞加剧炎症

结论

本研究首次阐明ANGPTL4-integrin β5/FAK轴是AKI中肾小管焦亡的关键调控通路，其抑制剂或成为潜在治疗策略，为AKI的精准诊疗提供新思路。