成釉细胞瘤中Tenascin-C介导的肿瘤-间质互促机制及其在恶性转化中的关键作用

本研究针对成釉细胞瘤(AM)局部侵袭性强、易复发的临床难题，聚焦细胞外基质蛋白Tenascin-C(TN-C)在肿瘤-间质互作中的作用。通过免疫组化、RNA原位杂交和空间转录组等技术，首次揭示AM肿瘤细胞通过TGF-β信号激活分泌TN-C至间质，形成促侵袭微环境；发现TN-C表达在恶性转化区域显著升高，功能实验证实其促进肿瘤迁移。发表于《Laboratory Investigation》的这项研究为AM靶向治疗提供了新思路。

　　

在口腔颌面外科领域，成釉细胞瘤(Ameloblastoma, AM)一直是个令人头疼的"温和的恶魔"。这种看似良性的牙源性肿瘤，却有着堪比恶性肿瘤的侵袭性——它像树根般在颌骨内肆意生长，侵蚀骨质，术后复发率高达50-70%。更棘手的是，部分病例会恶变成致死性的成釉细胞癌(Ameloblastic Carcinoma, AC)。传统手术切除常导致面部畸形和功能障碍，患者生活质量严重受损。究竟是什么赋予了AM这种"伪君子"般的生物学特性？越来越多的证据指向肿瘤微环境这个"帮凶"，特别是细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)的重塑。

在这项发表于《Laboratory Investigation》的研究中，日本福冈齿科大学的Satoko Sumi、Shohei Yoshimoto等学者将目光投向了ECM中的关键蛋白Tenascin-C(TN-C)。这个在胚胎发育和伤口愈合中短暂出现的"建筑大师"，在多种癌症中异常激活，但它在AM中的作用仍是未解之谜。研究团队运用多学科技术手段，首次系统揭示了TN-C通过肿瘤-间质对话促进AM进展的分子戏剧。

研究采用31例AM患者样本和10例含牙囊肿(Dentigerous Cyst, DC)对照，通过免疫组化(IHC)和RNA原位杂交(ISH)进行空间定位；利用AM-1细胞系与人牙周膜成纤维细胞(HPdLF)共培养模拟肿瘤微环境；通过伤口愈合实验和基因沉默验证功能；最后运用Visium HD空间转录组技术解析恶性转化区域的分子特征。

免疫组化揭示TN-C的时空表达特征

在93.5%的AM病例中，TN-C蛋白在肿瘤细胞和间质中呈现梯度分布——肿瘤细胞内弱阳性(平均IHC评分1.16)，而间质特别是侵袭前沿显著增强(评分2.10)。这种"内弱外强"的模式暗示TN-C可能被肿瘤细胞分泌到周围间质。RNA原位杂交的发现更令人振奋：TNC mRNA明确位于肿瘤细胞内，而非间质细胞，颠覆了传统认为ECM仅由间质产生的认知。

TGF-β调控的肿瘤-间质对话机制

当研究人员用三种TGF-β亚型刺激AM-1细胞时，ELISA检测显示TGF-β1和TGF-β3能显著提升TN-C分泌量，这与ISH显示的TGFB1/TGFB3在肿瘤-间质共表达模式高度吻合。更精巧的共培养实验显示，AM-1与HPdLF细胞共培养形成的球体中，TNC表达量比单培养高出3倍，且通过AE1/AE3免疫荧光确认表达源自上皮性肿瘤细胞。这揭示了一个正反馈环路：间质细胞可能通过分泌TGF-β诱导肿瘤细胞产生更多TN-C，后者又重塑间质促进侵袭。

TN-C的功能验证与恶性转化关联

伤口愈合实验显示，外源TN-C使AM-1细胞迁移速度提高40%，而TNC siRNA沉默则使愈合率下降35%。空间转录组在AM恶性转化区域发现16个特征性基因簇，其中TNC在AC区域表达量是AM区域的4.3倍(Log2FC=4.32)，位列差异表达基因第8位。尤其值得注意的是，在代表恶性特征的Cluster 7中，TNC与MMP13、LAMC2等侵袭相关基因共同上调，提示其可能参与基质降解和EMT过程。

这项研究首次描绘了TN-C在AM中的双重角色：既是肿瘤细胞"开拓疆土"的工具——通过自分泌/旁分泌形成促迁移的ECM支架；又是恶性转化的"预警信号"——在组织学异常区域提前升高。这为AM的精准诊疗提供了新思路：TN-C可能成为预测侵袭性和恶变的分子标志物，而针对TGF-β/TN-C轴的治疗策略(如正在研发的PL3靶向肽)或能阻断肿瘤-间质的恶性对话。研究也存在样本量有限、缺乏长期随访等局限，但其所揭示的"上皮细胞主动塑造间质"的新范式，将为认识牙源性肿瘤的生物学本质开辟新视角。