基于计算机辅助设计的MmpL3抑制剂开发：2D-QSAR模型构建、分子对接与动力学模拟研究

为解决结核病耐药株激增和现有药物毒副作用大的问题，研究人员通过2D-QSAR建模、分子对接和分子动力学模拟，设计出靶向结核分枝杆菌膜蛋白MmpL3的新型抑制剂。研究发现化合物40d和40g具有优异的结合自由能（ΔG分别为-31.93和-13.13 kcal/mol）和ADMET特性，为抗结核药物开发提供了新思路。

　　

结核病(TB)至今仍是全球最致命的传染病之一，尤其随着耐药结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)的出现，一线药物如异烟肼和利福平的疗效大幅降低。更严峻的是，近50年来仅有贝达喹啉等三种新药获批，且存在肝毒性和神经系统副作用。这一困境促使科学家将目光投向结核菌生存的关键靶点——分枝杆菌膜蛋白MmpL3，该蛋白参与分枝菌酸合成，是构建细菌外膜的核心转运体。

为突破这一瓶颈，Anne Jibrin团队在《The Microbe》发表研究，通过整合多种计算机辅助药物设计(CADD)技术，系统开发新型MmpL3抑制剂。研究人员首先从PubChem数据库获取硝唑尼特衍生物数据集，采用密度泛函理论(DFT)优化分子结构，通过PaDEL软件计算分子描述符。利用QSARINS软件建立2D-QSAR模型，其内部验证R²达0.931，外部验证R²为0.911，显示优异预测能力。分子对接采用ICM-Pro软件对蛋白6AJF进行结合位点分析，并基于对接结果设计12种新型化合物。ADMET性质通过pkCSM网络服务器预测，最终通过200 ns分子动力学模拟验证稳定性。

2D-QSAR模型构建

通过GFA算法建立的模型包含SpMax7_Bhm等5个关键描述符，威廉姆斯图显示所有分子均位于适用域内。Y-随机化测试证实模型非偶然产生(cR²_p=0.864)，标准化残差随机分布表明无系统误差。

分子对接与结构优化

先导化合物40与MmpL3形成5个氢键，结合能为-25.70 kcal/mol。通过苯环修饰引入-NH₂等供体基团，设计的40d和40g分别将结合能提升至-29.91和-29.85 kcal/mol，氢键数量增至7-8个。

ADMET特性评估

所有设计化合物Caco-2渗透性>0.056，肠道吸收率>56%，且无CYP450抑制和AMES毒性。值得注意的是40d的BBB渗透性(logBB=0.550)优于参考药物(0.310)。

分子动力学模拟

200 ns模拟显示，40d复合物RMSD稳定在2?，形成4-5个持续氢键。自由能景观分析揭示40d使蛋白构象更紧凑，其结合自由能(ΔG=-31.93 kcal/mol)显著优于40g(-13.13 kcal/mol)，主要贡献来自静电(ΔE_ELEC=-57.88 kcal/mol)和范德华力(ΔE_VDW=-56.45 kcal/mol)。

该研究不仅建立了高精度预测模型，更发现40d和40g两个先导化合物能通过稳定结合MmpL3抑制分枝菌酸合成。相较于现有药物，这些化合物具有更优的药代动力学特性和更低毒性，为开发抗耐药结核药物提供了新策略。尤其值得注意的是，分子动力学揭示的稳定结合模式为后续结构优化指明了方向。这项研究展示了计算生物学在抗感染药物开发中的强大潜力，从分子层面为攻克结核病耐药难题开辟了新途径。