发育编程：产前睾酮与双酚A处理对雌性绵羊肝脏甲基化组的不同影响机制研究

为解决环境内分泌干扰物对胎儿代谢编程的影响问题，研究人员通过绵羊模型开展产前睾酮(T)和双酚A(BPA)暴露对肝脏DNA甲基化组影响的主题研究。采用全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)技术，发现两种处理分别诱导53个和32个差异甲基化区域(DMR)，涉及脂质/葡萄糖代谢相关基因如GSTA1-1、GPRASP1等。该研究发表于《Molecular and Cellular Endocrinology》，揭示了环境激素通过表观遗传机制编程代谢疾病的新途径。

　　

在生命早期发育过程中，环境因素如何通过表观遗传机制影响后代健康，一直是发育起源学说(Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD)的核心命题。其中，类固醇激素及其环境类似物的暴露，被认为可能通过重塑胎儿表观基因组，为成年期代谢疾病埋下隐患。然而，不同性质的类固醇物质（如内源性睾酮与外源性双酚A）是否通过相似或独特的表观遗传途径编程代谢紊乱，仍是亟待解答的科学问题。

针对这一科学盲区，John Dou、Soundara Viveka Thangaraj等研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表重要成果。他们采用与人类发育高度相似的绵羊模型，首次系统比较了产前睾酮(Testosterone, T)和双酚A(Bisphenol-A, BPA)暴露对雌性后代肝脏DNA甲基化组的差异化影响。研究发现，虽然两种处理均能诱导肝脏特异性甲基化改变，但T主要通过均衡调控细胞组织发育相关通路基因（如WWOX、ADGRL3），而BPA则偏好干扰信号传导相关基因（如GHR、MIR27A）的甲基化状态。这些表观遗传变异与既往观察到的胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等表型高度关联，为理解环境内分泌干扰物的跨代表观遗传机制提供了直接证据。

研究团队运用三大关键技术：1）建立两种绵羊队列模型（产前T处理组：妊娠30-90天肌注T；产前BPA处理组：每日皮下注射0.5mg/kg BPA）；2）全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)覆盖2200万CpG位点；3）整合甲基组与转录组数据（来自已发表的GSE190328、GSE178777数据集），通过dmrseq软件鉴定差异甲基化区域(DMR)。

研究结果显示：

3.1. 产前T处理对肝脏表观基因组的影响

在过滤低质量数据后，PCA分析清晰区分处理组与对照组。虽然全局甲基化水平无显著变化，但发现53个DMRs，其中31个位于基因区域。关键发现包括：FBXL17外显子区甲基化降低24.1%，脂代谢基因GRB10呈现低甲基化状态，而氧化应激相关基因GSTA1-1也发生显著甲基化改变。通路分析揭示这些基因富集于心肌发育和细胞组织等生物学过程。

3.2. 产前BPA处理的特异性表观遗传特征

BPA处理导致32个DMRs形成，其中22个与基因区域相关。最显著的变化发生在TTC7B基因（高甲基化17%），该基因与糖尿病肾病相关。值得注意的是，生长激素受体GHR的甲基化改变可能解释观察到的胰岛素敏感性下降现象。差异基因主要富集于细胞通讯和信号调控通路。

3.3. 模型间比较的深层启示

对照组的甲基化谱比较显示，除GSTA1-1基因外，两种处理方案的基线无显著差异，排除了实验设计的干扰。T处理呈现甲基化双向调节（50%高甲基化/50%低甲基化），而BPA主要引起高甲基化（75%），暗示两者通过不同受体途径（AR/ER vs 单纯ER）调控表观基因组。

在讨论环节，作者强调这项研究的突破性发现：1）首次在大型动物模型证实BPA通过改变肝脏GHR甲基化可能影响生长轴功能；2）揭示T处理特有的心肌发育通路表观遗传重编程现象；3）发现MYO18B基因在BPA处理中呈现甲基化-表达量显著负相关（r=-0.8）。这些发现为理解环境激素的"表观遗传印记"现象提供了分子层面的解释。

尽管存在样本量限制和绵羊基因组注释不完善等挑战，该研究仍具有重要转化价值。通过锁定GSTA1-1、GPRASP1等跨模型关键基因，为开发早期代谢紊乱的生物标志物提供了新思路。未来研究可进一步探索这些表观遗传变异是否具有代际传递特性，以及能否通过营养干预等手段进行逆转。这项成果不仅深化了对DOAD理论的认识，也为环境激素的风险评估提供了科学依据。