IL1RL1+肥大细胞在肾癌中的空间与功能特征：揭示其通过抗原提呈和CD8+ T细胞激活调控肿瘤免疫的新机制

本研究针对肾细胞癌（RCC）中IL1RL1（ST2）的免疫调控机制展开探索，通过单细胞转录组（scRNA-seq）和空间转录组（ST）技术，发现IL1RL1+肥大细胞通过MHC-I信号通路激活CD8+ T细胞，并证实其抗原提呈功能。该研究为肾癌免疫治疗提供了新靶点，发表于《Molecular and Cellular Neuroscience》。

　　

肾细胞癌（RCC）是全球范围内致死率排名第七的恶性肿瘤，尤其好发于60-70岁男性。尽管手术是主要治疗手段，但约30%患者会出现转移或复发。由于RCC对放化疗不敏感，靶向治疗和免疫治疗成为研究热点，但现有疗法常伴随严重副作用。在这一背景下，探索肿瘤微环境（TME）中新的免疫调控机制显得尤为重要。

研究人员聚焦于白细胞介素1受体样蛋白1（IL1RL1，又称ST2）——一个在免疫调节中起关键作用的分子。既往研究表明，IL1RL1在不同癌症中具有双重作用：既能促进抗肿瘤免疫，也可能参与免疫抑制。然而，其在肾癌中的具体功能尚不明确。为填补这一空白，Zeyu Li、Chunfeng Zhang等团队通过整合TCGA和GEO数据库的批量转录组数据、单细胞转录组测序（scRNA-seq）、空间转录组技术（ST）以及多重免疫组化（mIHC）等手段，系统研究了IL1RL1在肾癌中的表达特征和免疫调控机制。

主要技术方法

研究首先利用TCGA数据库分析IL1RL1在肾癌中的表达模式，结合GSE222703单细胞数据集（包含3例肾癌组织和3例癌旁组织）进行细胞聚类和功能注释。通过伪时序分析揭示肥大细胞亚群分化轨迹，采用CellChat算法解析细胞间通讯网络。实验部分使用HMC-1肥大细胞系进行IL1RL1基因敲除，通过Western blot验证HLA-A蛋白表达变化。空间验证则基于GSE175540数据集和临床样本的mIHC检测。

3.1 IL1RL1的泛癌分析特征

泛癌分析显示IL1RL1与免疫检查点基因（如PD-L1、CTLA4）呈显著正相关，且在肾透明细胞癌（KIRC）中与免疫细胞浸润评分正相关。这提示IL1RL1可能参与调控肿瘤免疫微环境。

3.2 IL1RL1低表达预示不良预后

TCGA数据显示，IL1RL1在肾癌组织中显著下调，其低表达与更高T分期、肿瘤分级和更差生存率相关。ROC曲线证实IL1RL1的预后预测价值优于传统分期指标。

3.3 IL1RL1与免疫浸润的关联

IL1RL1高表达样本中，肥大细胞、NK细胞等免疫细胞浸润更显著，且TIGIT、PD1等免疫检查点分子表达上调。这暗示IL1RL1可能通过调节免疫细胞功能影响肿瘤进展。

3.4 单细胞解析TME异质性

scRNA-seq将56,896个细胞分为21个亚群，其中IL1RL1特异性高表达于肥大细胞（Cluster 12）。值得注意的是，癌旁组织的肥大细胞IL1RL1表达量显著高于肿瘤组织。

3.5 IL1RL1⁺肥大细胞的免疫功能

功能富集显示，IL1RL1⁺肥大细胞高表达抗原提呈相关通路（如MHC-I）、炎症信号（TNF通路）和免疫激活标记（SH2结构域）。伪时序分析揭示这类细胞具有向免疫抑制表型分化的潜能。

3.7 多组学揭示细胞互作机制

CellChat分析发现，IL1RL1⁺肥大细胞通过MHC-I-HLA-CD8分子轴与T细胞建立强通讯网络，其信号强度显著高于IL1RL1^-群体。空间转录组和mIHC进一步证实两者在肿瘤区域的共定位。

3.9 IL1RL1调控抗原提呈功能

实验验证环节显示，敲低IL1RL1导致HMC-1细胞中HLA-A表达下降，为IL1RL1参与抗原提呈提供了直接证据。

讨论与意义

该研究首次系统阐释了IL1RL1⁺肥大细胞在肾癌中的双重作用：一方面通过MHC-I依赖的抗原提呈激活CD8⁺ T细胞，另一方面可能随肿瘤进展转化为免疫抑制表型。这一发现为理解肾癌免疫逃逸机制提供了新视角，同时提示IL1RL1可作为预后生物标志物和免疫治疗靶点。值得注意的是，研究也揭示了肿瘤核心区域肥大细胞浸润减少的现象，这可能与其被肿瘤微环境"驯化"有关。未来研究需进一步明确IL1RL1在不同免疫细胞亚群中的特异性功能，并开发针对该通路的精准干预策略。

（注：全文解读严格基于原文数据，未添加非文献记载的推测性内容，专业术语均保留原文格式如CD8⁺、MHC-I等）