巨噬细胞SMAD7介导的铁死亡驱动骨质疏松进展：一项多组学研究

本研究通过整合bulk RNA-seq和scRNA-seq数据，结合CIBERSORT、WGCNA等生物信息学方法，首次揭示巨噬细胞铁死亡（ferroptosis）在骨质疏松（OP）中的关键作用。研究发现SMAD7作为核心调控因子，通过介导Fe2+积累和脂质过氧化促进骨微结构破坏，而抑制剂mongersen可有效阻断该过程，为OP治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

铁死亡是一种独特的程序性细胞死亡形式，其特征是铁超载、活性氧（ROS）积累和脂质过氧化（Dixon et al., 2012）。近期越来越多的证据表明，铁死亡机制在骨质疏松（OP）发病机制中起重要作用（Gao et al., 2022, Liu et al., 2022）。研究人员证实，铁超载可抑制成骨细胞活性并引发细胞凋亡（Feng et al., 2020），而铁螯合剂能显著改善骨密度（BMD）（Yang et al., 2021）。这些发现为理解骨质疏松中铁代谢异常的作用提供了新视角。

Discussion

我们的研究首次系统阐述了巨噬细胞铁死亡在骨质疏松中的调控网络。通过人工神经网络筛选出的4个巨噬细胞枢纽基因中，SMAD7表现出最强的权重值。实验验证显示，SMAD7表达水平与骨小梁微结构恶化呈显著正相关。值得注意的是，铁死亡标志物Fe²⁺和脂质过氧化水平在骨质疏松患者骨髓巨噬细胞中显著升高，这为临床诊断提供了潜在生物标志物。

Conclusion

总之，我们发现巨噬细胞相关铁死亡在骨质疏松调控网络中起关键作用，其中SMAD7是该过程的核心调控因子。在细胞模型中，抑制SMAD7基因可有效降低通过人工神经网络筛选的其他基因表达。更重要的是，我们证实SMAD7抑制剂mongersen能显著减轻巨噬细胞铁死亡，这为开发新型抗骨质疏松药物提供了重要线索。