基于环状七元叔胺聚合物的pH响应型纳米佐剂Ace-Dex-PC7A@CpG增强亚单位疫苗免疫原性的研究

为解决CpG寡核苷酸(ODNs)易被核酸酶降解和抗原呈递细胞(APCs)摄取不足的临床难题，研究人员开发了由乙氧基缩醛化葡聚糖(Ace-Dex)接枝环状七元叔胺聚合物(PC7A)构成的纳米佐剂Ace-Dex-PC7A@CpG。该制剂通过同时激活TLR9和STING通路显著提升SARS-CoV-2 RBD和肿瘤相关糖抗原(TACA)疫苗的免疫效果，在COVID-19和淋巴瘤肝转移模型中分别实现抗体滴度15倍提升和显著肿瘤抑制，为传染病和癌症疫苗开发提供新策略。

　　

在疫苗研发领域，如何有效激活特异性免疫应答始终是核心挑战。CpG寡核苷酸(ODNs)作为Toll样受体9(TLR9)激动剂虽能诱导Th1型免疫反应，但其临床应用长期受限于两个致命缺陷：血液中核酸酶的快速降解，以及抗原呈递细胞(APCs)对其的内化效率低下。与此同时，肿瘤相关糖抗原(TACA)疫苗因糖类分子免疫原性弱，同样面临难以激发足够免疫反应的困境。

针对这些关键科学问题，Chendong Yang团队在《Molecular Pharmaceutics》发表创新性研究，设计出具有pH响应特性的纳米佐剂系统Ace-Dex-PC7A@CpG。该系统通过乙氧基缩醛化葡聚糖(Ace-Dex)载体封装CpG ODN 1668，并接枝环状七元叔胺聚合物(PC7A)，巧妙融合了核酸保护与双重通路激活功能。研究采用动态光散射(DLS)表征纳米颗粒理化性质，通过ELISA和流式细胞术检测细胞因子分泌，建立SARS-CoV-2受体结合域(RBD)和GM2/TACA疫苗小鼠模型评估免疫效果，并应用EL4淋巴瘤肝转移模型验证抗肿瘤功效。

pH响应性纳米佐剂的构建与表征

通过核磁共振氢谱(¹H NMR)证实PC7A成功接枝到Ace-Dex骨架上，形成的纳米颗粒粒径为152±3.2 nm，在生理pH下稳定存在72小时以上，而在内涵体酸性环境(pH 5.0)中6小时内即可释放90%的CpG载荷。

双重免疫通路协同激活

体外实验显示，该纳米佐剂刺激RAW264.7巨噬细胞产生的TNF-α和IL-6水平分别是游离CpG的8.3倍和6.7倍，同时诱导IFN-β和CXCL10表达量提升12倍，证实其可同步激活TLR9和干扰素基因刺激因子(STING)信号通路。

显著增强SARS-CoV-2疫苗效力

在小鼠模型中，Ace-Dex-PC7A@CpG佐剂的RBD疫苗诱导的抗RBD IgG几何平均滴度达3.2×10⁵，较游离RBD组(2×10⁴)提升15倍。血清阻断试验显示，免疫血清对RBD-hACE2结合的抑制率超过50%，远高于游离RBD组的6%。

突破性肿瘤疫苗效果

在TACA疫苗应用中，GM2偶联噬菌体MX1病毒样颗粒(GM2-MX1 VLP)联合该佐剂使抗GM2 IgG滴度提升10倍。更令人振奋的是，9NHAc-GD2-mQβ VLP疫苗联合佐剂治疗组的小鼠肝转移灶数量较对照组减少78%，生存期延长2.3倍。

这项研究开创性地将环状叔胺聚合物的膜穿透能力与葡聚糖载体的pH响应特性相结合，不仅解决了CpG递送效率低下的难题，更通过TLR9-STING通路协同作用实现了疫苗效力的质的飞跃。其成功转化将显著提升亚单位疫苗在传染病防控和肿瘤免疫治疗中的应用价值，特别是为传统上难以产生有效免疫应答的糖类抗原疫苗提供了突破性解决方案。