CFHR2通过调控补体激活缓解视神经脊髓炎病理机制的研究

本研究针对视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)中补体激活调控机制不明的难题，发现补体因子H相关蛋白2(CFHR2)在患者血清中显著降低且与残疾评分负相关。通过重组CFHR2蛋白和AAV载体干预，证实其可通过抑制C3替代途径减轻星形胶质细胞炎症，为NMOSD提供了新型外泌体治疗策略。

　　

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一种主要累及视神经和脊髓的复发性自身免疫疾病，其典型特征为患者体内存在水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)。尽管已知补体系统介导的损伤在疾病发生中起关键作用，但具体调控机制仍不明确。更棘手的是，现有治疗方案对部分患者效果有限，亟需探索新的治疗靶点。山东大学齐鲁医院神经内科团队在《Molecular Therapy》发表的研究，揭示了补体因子H相关蛋白2(CFHR2)的重要调控作用，为破解这一难题带来了曙光。

研究采用多组学技术结合临床样本分析，首先通过ELISA检测发现NMOSD患者血清CFHR2水平显著降低且与扩展残疾状态量表(EDSS)评分呈负相关。随后利用免疫荧光和Western blot技术，在体外培养的星形胶质细胞和实验动物模型中证实AQP4-IgG可特异性下调CFHR2表达。研究团队进一步构建了重组人CFHR2蛋白干预体系和AAV9-CFHR2基因治疗系统，通过脊髓切片染色、行为学测试等评估治疗效果。

研究结果显示，在星形胶质细胞特异性过表达CFHR2可显著抑制补体C3的异常激活。通过免疫共沉淀实验证实，CFHR2通过与补体因子H(FH)竞争性结合C3b，阻断C3转化酶形成，从而抑制膜攻击复合物(MAC)的组装。在动物模型中，CFHR2干预使脊髓病灶面积减少68%，运动功能评分改善达2.5倍。更引人注目的是，研究开发的CFHR2修饰外泌体可穿透血脑屏障，在病灶部位实现靶向递送，治疗效果与AAV载体相当但安全性更优。

该研究首次阐明CFHR2通过调控补体替代途径在NMOSD中的保护机制，创新性地提出"CFHR2-FH-C3b"三元调控模型。临床意义在于：①为NMOSD提供了新的生物标志物；②开发的基因治疗和外泌体递送策略具有转化潜力；③揭示的补体调控机制可能拓展至其他自身免疫疾病治疗。这些发现为突破当前NMOSD治疗瓶颈提供了理论依据和技术支撑。

研究团队来自山东大学齐鲁医院神经内科，依托山东省罕见病重点实验室和神经肌肉与神经退行性疾病研究所平台完成。作者包括Jiang Wei、He Pengyan等15位研究者，通讯作者为Wang Guangyou和Tang Changyong。该工作得到国家自然科学基金等项目资助，相关技术已申请发明专利。未来研究将聚焦于CFHR2修饰外泌体的临床转化研究，以及该靶点在多发性硬化等其他脱髓鞘疾病中的潜在应用价值。