综述：帕金森病当前治疗策略与未来展望

这篇综述系统梳理了帕金森病（PD）治疗领域的最新进展，涵盖多巴胺能药物、深部脑刺激（DBS）等对症疗法，以及靶向α-突触核蛋白（α-syn）聚集、LRRK2/GBA1基因突变等疾病修饰策略，特别聚焦干细胞移植（PSC）实现神经环路重建的突破性进展，为PD治疗从症状控制转向神经修复提供了前瞻性视角。

　　

引言

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白异常聚集为特征。尽管现有疗法如左旋多巴（L-dopa）和深部脑刺激能缓解运动症状，但无法阻止疾病进展。近年来，针对病理关键环节的疾病修饰策略与再生医学的融合，正在重塑PD治疗格局。

当前临床治疗手段

多巴胺能疗法仍是核心方案。左旋多巴作为金标准药物，通过血脑屏障转化为多巴胺，但长期使用会导致异动症等并发症。多巴胺受体激动剂（如普拉克索）和MAO-B抑制剂（如雷沙吉兰）可延缓左旋多巴启用时间，而COMT抑制剂（如恩他卡朋）通过抑制外周降解延长左旋多巴疗效。

非多巴胺能药物如NMDA受体拮抗剂金刚烷胺可改善异动症，腺苷A_2A受体拮抗剂则减少"关期"时间。手术干预中，STN或GPi靶点的深部脑刺激能显著改善晚期患者运动症状，但可能引发认知障碍等副作用。

新兴疾病修饰策略

α-突触核蛋白靶向治疗成为焦点。单抗药物Prasinezumab虽II期未达主要终点，但显示延缓早期患者运动进展的潜力。小分子如minzasolmin通过抑制α-syn错误折叠进入临床，而溶酶体增强剂ambroxol（GBA1激活剂）已进入III期试验。

遗传靶点干预取得突破：LRRK2激酶抑制剂BIIB122在IIb期试验中评估对突变携带者的疗效；针对GBA1突变的基因疗法PR001通过AAV载体递送功能性基因。炎症调控方面，NLRP3抑制剂如dapansutrile可减轻神经炎症，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽则通过代谢-神经保护轴发挥作用。

细胞替代疗法的革新

干细胞技术解决了胎儿组织移植的伦理瓶颈。hPSC分化的中脑多巴胺能神经元（mesDA）在动物模型中展现功能整合，京都大学团队使用HLA匹配iPSC来源细胞移植后，患者¹⁸F-DOPA摄取增加44.7%，运动评分改善20.4%。MSK-DA01（hESC衍生）的I期试验也证实安全性。

免疫兼容性优化方面，"超级供体"iPSC库可降低排斥风险，但α-syn病理扩散仍是隐患——尸检研究显示移植神经元内出现路易小体，提示需联合抗α-syn传播策略如抗体或反义寡核苷酸（BIIB101）。

移植策略的进化

传统纹状体异位移植虽能局部释放多巴胺，但无法重建黑质-纹状体通路。新型同源移植将mesDA神经元植入SNpc，在灵长类模型中成功长出长达3cm的轴突抵达纹状体。结合GDNF等神经营养因子，可促进突触形成与环路重建，但人类长达10cm的投射距离仍是挑战。

未来展望

PD治疗正迈向"精准修复"时代：通过LRRK2抑制剂等靶向药物延缓病理进程，干细胞移植补充神经元损失，辅以免疫调节控制神经炎症。2024年启动的III期ambroxol试验与多项CRT随机对照研究，将验证这种多管齐下策略的临床转化潜力。正如作者强调，唯有整合再生医学与疾病修饰干预，才能真正实现从症状控制到神经修复的范式转变。