AAV递送microRNA基因疗法治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的开发与验证

研究人员针对1型强直性肌营养不良(DM1)这一致命性肌肉疾病，开发了基于AAV-RNAi的基因疗法SAR446268。通过人工设计靶向DMPK的miRNA(amiRDMPK)，结合高效肌肉靶向递送系统，在动物模型中实现DMPK mRNA降低90%，显著改善病理特征，为非人灵长类临床前研究奠定基础。

　　

1型强直性肌营养不良(DM1)作为最常见的成人型肌肉萎缩症，困扰着全球数万患者。这种遗传疾病源于DMPK基因3'非翻译区的CTG重复扩增，导致异常mRNA形成毒性核糖核蛋白 foci，像"分子海绵"一样吸附关键的RNA结合蛋白。这种异常不仅干扰肌肉分化相关因子的剪接过程，更引发进行性肌肉无力、呼吸衰竭和心脏传导异常等致命症状。现有疗法仅能缓解症状，无法从根本上消除致病的RNA分子。

Sanofi研究院的Giulio S. Tomassy团队在《Molecular Therapy》发表的突破性研究，开创性地将AAV载体与人工microRNA技术结合。研究者采用肌肉特异性启动子驱动的人工miRNA(amiR^DMPK)，配合高转导效率的AAV衣壳，构建出靶向降解DMPK mRNA的基因疗法SAR446268。关键技术包括：1) 生物信息学设计特异性靶向DMPK的miRNA序列；2) 优化AAV衣壳的肌肉趋向性；3) 在DM1细胞和小鼠模型验证RNAi效率；4) 非人灵长类中评估安全性和剂量效应。

研究结果显示：

• 分子水平改善：在DM1模型中，amiR^DMPK使DMPK mRNA降低达90%，显著减少核糖核蛋白 foci数量

• 病理逆转：治疗组肌肉组织病理学评分改善，肌纤维大小和分布趋于正常化

• 临床转化：非人灵长类实验中，所有主要肌群均显示剂量依赖性DMPK下调，且无显著毒性

讨论部分强调，该研究首次证实AAV-miRNA联合策略可安全有效地靶向DM1核心病理机制。相较于传统反义寡核苷酸，AAV递送的miRNA具有长效优势，单次给药即可持续抑制毒性RNA。特别值得注意的是，疗法对心脏和呼吸肌等关键肌群的效果，为改善DM1患者主要致死原因带来希望。研究者同时指出，需进一步优化给药方案以平衡疗效与免疫原性。这项研究为开展临床试验奠定坚实基础，也为其他RNA介导的遗传病治疗提供新范式。