叶酸受体靶向递送TLR4 siRNA的PLGA纳米颗粒：糖尿病肾病炎症调控新策略

本研究创新性构建叶酸修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(FA-PLGA NPs)，通过靶向叶酸受体β(FRβ)递送Toll样受体4小干扰RNA(TLR4 siRNA)，在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病肾病(DN)模型中显著改善肾功能。该策略通过下调TLR4/CD86/FLOR2表达、减少M1型巨噬细胞极化，降低IL-6/TNF-α等炎症因子，为糖尿病肾脏疾病(DKD)的精准治疗提供新思路。

　　

Highlight

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病主要微血管并发症，其发病机制涉及复杂的分子通路。本研究重点探讨了巨噬细胞通过TLR4-NF-κB信号通路在DKD炎症反应中的核心作用，并开发了新型叶酸受体靶向纳米递药系统。

Discussion

DKD是全球终末期肾病(ESRD)的主要诱因，其进展与慢性炎症密切相关。我们证实FA-PLGA NPs/TLR4 siRNA能选择性作用于表达FRβ的M1型巨噬细胞，通过阻断TLR4介导的炎症级联反应：

1. 1.

   显著降低肾脏TLR4/CD86表达水平

2. 2.

   改善肾小球系膜基质扩张

3. 3.

   使尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)等指标接近正常值

   该靶向递送系统为调节巨噬细胞表型平衡提供了创新解决方案，其优势在于：

   • 精准递送：利用FRβ在活化巨噬细胞的特异性表达

   • 高效沉默：PEI修饰增强siRNA包载效率

   • 协同治疗：同时调控多个炎症相关靶点

Conclusion

本研究首次证实FRβ靶向的TLR4 siRNA纳米递送系统可通过调控巨噬细胞极化状态改善DN进展，为糖尿病相关器官损伤的治疗开辟了新途径。未来研究将聚焦于该技术的临床转化潜力及其在其他炎症性肾病中的应用。