细胞纤维连接蛋白通过整合素α4β1介导的PARP1和SCD上调加剧α-突触核蛋白聚集的机制研究

本研究揭示了帕金森病(PD)中细胞纤维连接蛋白(cFn)通过整合素α4β1-PARP1/SCD通路加剧α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集和线粒体功能障碍的新机制。研究人员通过MPTP小鼠模型和SH-SY5Y细胞实验，证实cFn通过双重调控PARP1激活和脂质代谢紊乱促进病理进程，为PD治疗提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)的病理机制始终是科学家们探索的重点。这种疾病最典型的特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，以及神经元内α-突触核蛋白(α-syn)的异常聚集形成路易小体。虽然已知线粒体功能障碍和脂质代谢紊乱会加速α-syn的病理聚集，但细胞外基质成分是否参与这一过程仍不清楚。这就像拼图中缺失的关键一块，限制了我们对PD完整发病机制的理解。

南方医科大学珠江医院神经内科的Zifeng Huang、Hui Zhong、Qing Wang等研究团队在《Neurotherapeutics》发表的研究，将目光投向了细胞纤维连接蛋白(cellular fibronectin, cFn)——这一由星形胶质细胞产生的细胞外基质成分。研究人员发现，在神经炎症状态下，cFn会像"坏邻居"一样通过双重机制加剧神经元损伤：一方面通过整合素α4β1受体激活PARP1导致能量危机，另一方面上调硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)扰乱脂质平衡。这种双重打击最终导致α-syn病理聚集的恶性循环。

研究采用了多层次的实验方法：通过MPTP诱导的PD小鼠模型观察cFn在体内的变化；使用立体定位注射技术将cFn精确递送至小鼠黑质；采用AAV介导的基因敲降技术特异性减少cFn表达；结合透射电镜观察线粒体超微结构变化；运用LC-MS/MS进行脂质组学分析；并通过共免疫沉淀验证蛋白相互作用。

研究结果部分揭示了多个重要发现：

"细胞纤维连接蛋白在MPTP诱导的PD模型小鼠中升高"显示，cFn而非血浆Fn(pFn)在PD模型黑质区特异性积累，主要来源于活化的星形胶质细胞和内皮细胞。

"细胞纤维连接蛋白诱导SH-SY5Y细胞中α-syn聚集和线粒体功能障碍"证实，cFn通过增加PARP1活性和消耗NAD⁺，导致α-syn异常磷酸化和线粒体功能受损。STRING蛋白互作网络预测提示cFn与PARP1存在潜在关联。

"立体定位注射细胞纤维连接蛋白在MPTP处理小鼠中诱导α-syn聚集和线粒体功能障碍"部分发现，cFn注射可加重DNA损伤标志物γ-H2AX表达，引起线粒体嵴断裂等超微结构改变，并促进凋亡诱导因子(AIF)核转位。

"细胞纤维连接蛋白通过整合素α4β1介导促进PARP1激活"阐明了分子机制：cFn通过其EIIIA结构域与神经元表面整合素α4β1结合，激活nNOS/NO通路，使用EIIIA结合多肽AF38Pep可阻断这一过程。

"脑内细胞纤维连接蛋白的耗竭挽救MPTP处理小鼠的α-syn聚集和线粒体功能障碍"显示，AAV介导的cFn敲降可显著改善运动功能，保护多巴胺能神经元。

"细胞纤维连接蛋白通过整合素α4β1介导导致游离脂肪酸和硬脂酰辅酶A去饱和酶表达升高"揭示了cFn扰乱脂质代谢的新机制：通过整合素α4β1-SCD轴增加油酸(OA)等单不饱和脂肪酸(MUFAs)水平，促进脂滴形成。抑制SCD可部分缓解α-syn病理改变。

在讨论部分，作者指出这项研究的突破性发现：首次揭示cFn作为细胞外基质成分，通过整合素α4β1受体双重调控PARP1和SCD的表达，形成"能量危机-脂质紊乱"的恶性循环，最终加剧α-syn病理改变。这种机制不同于既往关注的细胞内病理过程，为PD治疗提供了新的干预靶点——针对cFn-整合素α4β1相互作用的特异性阻断剂可能成为有前景的治疗策略。

研究还提出了若干有待探索的问题：cFn的不同结构域(如EIIIA与V区)在神经毒性中的相对贡献；整合素α4β1与SCD相互作用的具体分子机制；以及如何开发特异性靶向脑内cFn的治疗方法而不影响其生理功能。这些问题的解决将进一步推动PD治疗的转化研究。

这项研究将细胞外基质成分、能量代谢和脂质平衡三大关键因素有机联系，构建了PD病理机制的"三维模型"，不仅为理解神经退行性疾病的复杂机制提供了新视角，也为开发多靶点干预策略奠定了理论基础。