雄激素受体新靶点ECD通过调控糖酵解促进前列腺癌发生发展的机制研究

本研究针对前列腺癌(PC)中雄激素受体(AR)信号通路与代谢重编程的关联机制，首次揭示ECD蛋白作为AR新型靶基因通过稳定糖酵解关键酶mRNA促进肿瘤生长的作用。研究人员通过TCGA数据库分析、AR调控机制解析、临床样本验证及功能实验证实：ECD受DHT(二氢睾酮)激活的AR直接转录调控，其过表达通过结合HK2/LDHA/PKM2等糖酵解基因mRNA增强稳定性，显著提升糖酵解速率和糖原代谢，驱动PC细胞恶性表型。该发现为AR阳性PC患者提供了新的预后标志物和联合治疗靶点，发表于《Oncogene》。

　　

前列腺癌作为男性第二大高发恶性肿瘤，其发生发展与雄激素受体(AR)信号通路密切相关。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)初期有效，但多数患者会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，且现有AR抑制剂通常在2-3年内出现耐药。值得注意的是，即使在这种耐药状态下，肿瘤仍依赖AR信号维持生长，这促使科学家不断探索AR下游的新型效应分子。与此同时，肿瘤代谢重编程尤其是糖酵解增强（瓦氏效应）已被确认为PC进展的关键特征，但AR信号如何精确调控这一过程仍存在知识空白。

来自美国内布拉斯加大学医学中心的Mohsin Raza团队在《Oncogene》发表的研究，首次将AR信号与糖酵解调控通过ECD蛋白这一新靶点联系起来。研究人员采用多组学技术结合功能实验，系统阐明了ECD在前列腺癌中的调控机制及生物学效应。

关键技术方法包括：1) 基于TCGA和GSE数据库的临床数据生物信息学分析；2) 染色质免疫沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因检测AR对ECD启动子的调控；3) 556例前列腺癌组织微阵列(TMA)的免疫组化评估；4) 体外糖酵解速率检测(Seahorse)和体内异种移植模型；5) RNA测序与RNA免疫共沉淀(RIP)验证ECD的RNA结合功能。

ECD表达受AR直接调控

通过TCGA数据分析发现AR与ECD mRNA表达呈显著正相关。体外实验证实二氢睾酮(DHT)处理可时间/剂量依赖性上调ECD表达，而AR敲除或恩杂鲁胺处理则显著降低ECD水平。生物信息学预测结合ChIP实验鉴定出ECD启动子区3个功能性雄激素反应元件(ARE)，荧光素酶报告系统证实这些元件对AR介导的转录激活至关重要。

ECD的临床意义

对522例前列腺癌患者的组织芯片分析显示，约40%病例存在ECD蛋白过表达，且高表达组患者总生存期显著缩短。多因素Cox回归证实ECD是独立于Gleason评分和pT分期的预后因素，相对风险达1.69。

ECD促进肿瘤恶性表型

ECD过表达虽不影响二维培养细胞增殖，但显著增强LNCaP、C4-2B等细胞的锚定非依赖性生长、三维成球能力和体内成瘤性。异种移植实验显示ECD-OE组肿瘤出现更早、体积增大2倍以上，病理检查显示更高的Ki-67标记指数和坏死区域。

ECD调控糖酵解的分子机制

RNA-seq分析发现ECD-OE肿瘤中HK2、LDHA、PKM2等糖酵解基因显著上调。通过RIP实验证实ECD直接结合这些mRNA，且过表达使mRNA半衰期延长1.5-2倍。功能实验显示ECD-OE细胞葡萄糖摄取量、细胞外酸化率(ECAR)和糖酵解储备均显著提升，伴随糖原合成酶(GYS1)和糖原磷酸化酶(PYGB)表达增加。

这项研究不仅首次确立ECD作为AR信号通路的新成员，更重要的是揭示了其通过"RNA结合蛋白"这一非经典功能调控肿瘤代谢的新机制。从转化医学角度看，ECD高表达患者可能从糖酵解抑制剂联合AR靶向治疗中获益。此外，ECD在AR阴性PC3细胞中的基础表达提示其可能受其他核受体（如糖皮质激素受体GR）调控，这为后续研究开辟了新方向。该发现为理解前列腺癌代谢异质性提供了重要理论框架，也为开发针对ECD-RNA相互作用的特异性抑制剂奠定了科学基础。