奥氮平、硫必利与丁苯那嗪治疗亨廷顿舞蹈症的疗效与安全性比较：一项为期一年的法国多中心随机对照研究

本研究针对亨廷顿舞蹈症（HD）患者运动及行为症状的药物治疗选择难题，通过为期一年的多中心随机对照试验，比较了奥氮平（olanzapine）、硫必利（tiapride）和丁苯那嗪（tetrabenazine）的疗效与安全性。结果显示，奥氮平可显著改善舞蹈症、行为症状及易激惹性，但可能增加肌强直；丁苯那嗪对舞蹈症有效但易引发情绪障碍；硫必利则对易激惹性有改善作用。该研究为HD个体化治疗提供了循证依据，对临床实践具有重要指导意义。

　　

亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，由HTT基因中CAG重复序列异常扩增（超过36次）引发。患者表现为进行性加重的运动障碍（如舞蹈症、肌强直）、认知功能下降和精神行为异常。尽管基因修饰疗法研究如火如荼，但目前临床仍以对症治疗为主。然而，针对HD核心症状——舞蹈症和行为障碍的药物治疗选择长期缺乏高质量循证依据。临床实践中，神经安定药物（如奥氮平）和囊泡单胺转运体2（VMAT-2）抑制剂（如丁苯那嗪）虽广泛应用，但疗效与安全性差异尚不明确，各国用药习惯迥异。这种"经验性用药"现状促使法国亨廷顿病研究网络开展了一项开创性研究。

这项发表在《Parkinsonism》的研究采用多中心、随机、开放标签设计，纳入179例经基因确诊的HD患者，按1:1:1比例分配至奥氮平（最大20 mg/天）、丁苯那嗪（150 mg/天）或硫必利（800 mg/天）治疗组，随访52周。主要终点采用统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）中的独立性量表（IS）评估整体功能，次要终点包括UHDRS各子量表评分及安全性指标。研究通过法国11个临床中心完成，采用分层区组随机化，并设置基线、12周、26周、39周和52周随访点，通过意向治疗（ITT）和符合方案集（PP）分析确保结果可靠性。

3.1 研究人群

入组患者基线特征均衡，仅硫必利组步态障碍评分略高（中位数3.0 vs 其他组2.0）。值得注意的是，71%硫必利组患者有抑郁病史，提示各组行为症状负担可能存在差异。

3.2 主要与次要终点

令人意外的是，三种药物对IS评分的影响无显著差异（p=0.68），各组年均下降约5分，与HD自然病程一致。但在症状特异性分析中：

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  运动症状：奥氮平与丁苯那嗪均显著改善舞蹈症（分别降低3.5和2.4分，p<0.001），但奥氮平同时增加肌强直评分（0.78分，p=0.048 vs 丁苯那嗪）。硫必利组舞蹈症改善未达统计学意义。

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  行为症状：奥氮平在易激惹性（p=0.022）和总行为评分（PP分析p=0.019）改善上表现最优，硫必利次之；而丁苯那嗪组抑郁症状加重更明显。

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  代谢影响：奥氮平导致LDL胆固醇轻度升高（+0.33 mmol/L，p=0.033），但仅2例因体重增长停药。

3.3 安全性

丁苯那嗪组因情绪障碍/嗜睡的停药率最高（36.1%），显著高于奥氮平组（20.3%）。值得注意的是，奥氮平组仅1例因抑郁停药，而丁苯那嗪和硫必利组分别有6例和8例。

这项研究首次通过长期随机对照试验揭示：奥氮平在改善HD患者舞蹈症和行为症状方面具有"双赢"优势，尽管可能轻微加重肌强直；丁苯那嗪虽对舞蹈症有效，但情绪副作用限制其应用；硫必利则展现出对易激惹性的独特价值。这些发现挑战了传统治疗范式——欧洲偏好抗精神病药而北美首选VMAT-2抑制剂的现状，为基于症状谱的精准治疗提供强有力证据。

研究局限性在于开放标签设计可能引入偏倚，且剂量普遍低于说明书最大值。未来需要更大样本研究验证不同剂量效应，并纳入新型药物（如氘代丁苯那嗪）进行比较。该成果已推动法国将奥氮平纳入HD诊疗指南，其"以患者为中心"的评估模式——同时关注运动功能、行为改善和生活质量，为罕见病药物研发树立了新标杆。正如Katia Youssov等作者强调，在基因治疗到来前，优化现有药物的"精准配伍"仍是改善HD患者生活的关键策略。