DTI-ALPS指数变化与路易体病神经元损伤的关联：揭示类淋巴系统功能障碍在神经退行性疾病中的关键作用

本研究针对类淋巴系统(DTI-ALPS)在路易体病(DLB/MCI-LB)和阿尔茨海默病(AD/MCI-AD)中的作用展开，发现DTI-ALPS在DLB和MCI-LB组显著降低，并与认知衰退、血浆NfL和GFAP水平负相关，为理解类淋巴系统功能障碍在神经退行性疾病中的病理机制提供了新证据。

　　

在探索神经退行性疾病的奥秘时，科学家们逐渐将目光投向了一个被称为"大脑排污系统"的类淋巴系统(glymphatic system)。这个近年才被发现的清除系统，负责通过血管周围通道清除中枢神经系统中的代谢废物，包括与阿尔茨海默病(AD)相关的β-淀粉样蛋白和与路易体病(LBD)相关的α-突触核蛋白。然而，这个系统的功能障碍如何参与不同神经退行性疾病的发病机制，特别是对路易体病的影响，仍是一个亟待解答的科学问题。

传统观点认为，类淋巴系统功能减退会导致毒性蛋白的异常堆积，进而加速神经退行性病变。扩散张量成像沿血管周围空间分析(DTI-ALPS)指数作为一种新兴的无创性生物标志物，被认为可以间接反映类淋巴系统功能。但这种方法是否真正特异性地反映类淋巴功能，以及它在不同神经退行性疾病中的表现差异，仍存在争议。

由M.J. Firbank等来自纽卡斯尔大学的研究团队在《Parkinsonism》发表的研究，首次系统比较了DTI-ALPS在路易体病谱系（包括痴呆伴路易体(DLB)和路易体轻度认知障碍(MCI-LB)）与阿尔茨海默病谱系及健康对照中的差异，并探讨了其与认知功能、影像学和血浆生物标志物的关联。这项研究不仅填补了路易体病中类淋巴系统研究的空白，也为理解不同神经退行性疾病的共性和差异提供了新视角。

研究采用了多项关键技术方法：对156名参与者（包括32例DLB、14例AD、31例MCI-LB、31例MCI-AD和48例健康对照）进行3T磁共振扫描获取DTI数据；通过优化的ROI定位方法计算DTI-ALPS指数；使用18F-florbetapir PET评估淀粉样蛋白沉积；采用Simoa超敏检测技术定量血浆Aβ40、Aβ42、磷酸化Tau181(pTau181)、神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平；应用张量基于配准的dti-tk软件进行图像分析。

研究结果

组间差异

研究发现，与健康对照相比，DLB组的DTI-ALPS显著降低（估计值=-0.084，p=0.004），MCI-LB组也显示出明显降低（估计值=-0.058，p=0.047）。AD组和MCI-AD组虽然呈现下降趋势，但未达到统计学显著性。值得注意的是，当排除ROI内存在白质高信号(WMH)的个体后，MCI-LB组的差异不再显著，提示WMH可能影响DTI-ALPS的测量。

认知功能关联

DTI-ALPS与基线认知功能(ACE-R评分)显著相关（t[147]=2.22，p=0.028），也与纵向认知衰退速度相关（t[127]=2.41，p=0.017）。然而，这些关联在调整年龄因素后不再显著，表明年龄可能是影响认知与DTI-ALPS关系的重要混杂因素。

生物标志物关联

研究发现了DTI-ALPS与血浆NfL（t[141]=-2.72，p=0.007）和GFAP（t[141]=-2.83，p=0.005）水平的显著负相关，但与淀粉样蛋白PET摄取或血浆Aβ水平无显著关联。特别值得注意的是，在DLB患者中，淀粉样蛋白PET阳性与阴性亚组间的DTI-ALPS无差异，提示DTI-ALPS的变化可能更反映α-突触核蛋白病理而非淀粉样蛋白沉积。

方法学验证

研究团队采用了创新的ROI优化定位策略，通过搜索FA值最高且扩散方向最符合预期的区域来最小化交叉纤维的影响。当使用传统ROI定位方法时，结果趋势相似但统计效力降低，证实了优化方法的重要性。此外，研究发现DTI-ALPS与ROI内平均扩散率(MD)高度相关（t[152]=-11.6，p<0.0001），提示DTI-ALPS可能同时反映组织微结构改变。

结论与讨论

这项研究首次系统证实了DTI-ALPS在路易体病谱系中的异常变化，为理解类淋巴系统功能障碍在α-突触核蛋白病中的作用提供了重要证据。研究发现DTI-ALPS与神经元损伤标志物(NfL)和星形胶质细胞激活标志物(GFAP)的关联，暗示类淋巴系统功能障碍可能导致神经炎症和轴突损伤的恶性循环。

然而，研究也提出了关于DTI-ALPS特异性的重要问题。DTI-ALPS与WMH体积和MD的强相关性表明，它可能不仅反映类淋巴功能，也包含血管病变和组织微结构改变的信息。这呼应了Ringstad提出的质疑——在仅占组织1%的血管周围空间中，水分子扩散对整体DTI信号的贡献可能有限。因此，DTI-ALPS作为类淋巴功能特异性标志物的有效性仍需通过与其他直接测量方法（如鞘内对比剂MRI）的比较来验证。

这项研究的临床意义在于，它揭示了改善类淋巴功能可能成为路易体病的新治疗靶点。动物研究已显示通过药物增强类淋巴系统可减少α-突触核蛋白积累，而本研究为这类干预提供了人类证据。未来研究需要纵向追踪DTI-ALPS变化与病理进展的关系，并探索睡眠障碍（如快速眼动睡眠行为障碍）对路易体病患者类淋巴功能的影响。

总之，这项工作不仅拓展了我们对路易体病病理机制的理解，也为开发针对类淋巴系统的治疗策略奠定了基础，同时促使学界更审慎地解读DTI-ALPS指标的生物学意义。这些发现将推动神经退行性疾病领域向整合血管、清除系统和蛋白质病理的多元机制模型发展。