综述：代谢核受体在急性肝损伤和药物性肝毒性中的作用

这篇综述系统阐述了代谢核受体（NRs）在急性肝损伤（ALI）中的调控机制，重点解析了FXR、PPARα/γ、PXR、LXR和CAR等受体通过胆汁酸稳态、脂肪酸氧化（FAO）、炎症抑制等通路发挥的双向作用，为靶向NRs治疗ALI提供了理论依据。

　　

1. 引言

急性肝损伤（ALI）可进展为威胁生命的急性肝衰竭（ALF），其中对乙酰氨基酚（APAP）过量是欧美国家ALF的主要诱因。代谢核受体（NRs）作为配体激活的转录因子，通过调控胆汁酸合成、脂质代谢和氧化还原平衡参与ALI进程。尽管NRs在慢性肝病中的作用已被广泛研究，但其在ALI中的角色仍待系统梳理。

2. FXR在急性肝损伤中的作用

法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸稳态的核心调控者。全局FXR敲除小鼠在APAP、四氯化碳（CCl₄）或α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的ALI模型中损伤加剧，而FXR激动剂GW4064和奥贝胆酸（OCA）通过抑制JNK通路和上调FGF15/19发挥保护作用。值得注意的是，肠源性FXR通过FGF15介导的胆汁酸负反馈调节减轻肝损伤，而SIRT1/6介导的FXR去乙酰化可增强其转录活性。

3. PPARα在急性肝损伤中的双刃剑效应

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通过促进脂肪酸β-氧化（FAO）和上调FGF21/NRF2通路缓解APAP毒性，但肝细胞特异性PPARα缺失反而通过增强IL-6/STAT3修复通路减轻损伤。在ANIT模型中，非诺贝特等PPARα激动剂通过抑制NFκB/STAT3炎症信号展现保护作用，凸显其细胞特异性调控的复杂性。

4. PPARγ的抗炎与代谢调控

PPARγ在库普弗细胞和肝星状细胞（HSCs）中高表达，其激活可抑制TLR4/NFκB通路并增强AMPK/mTOR信号。罗格列酮通过降低NADPH氧化酶活性和内质网应激缓解APAP损伤，而在缺血再灌注损伤（IRI）中，PPARγ激动剂通过调控巨噬细胞极化减轻炎症。

5. PXR与药物毒性的关联

孕烷X受体（PXR）的激活通过诱导CYP3A4/11加速APAP、异烟肼等药物的代谢活化，从而加剧肝毒性。人源化PXR小鼠模型证实，利福平通过PXR/CYP3A4轴增强药物敏感性，而PXR拮抗剂异硫氰酸烯丙酯可逆转这一效应。

6. LXR的脂质代谢与免疫调节

肝X受体（LXR）激动剂GW3965通过竞争性结合IRF3抑制TLR4/NFκB信号，降低LPS诱导的炎症因子释放。在APAP模型中，LXRα/β双敲除小鼠损伤加重，而T0901317通过上调抗氧化通路发挥保护作用。

7. CAR的争议性角色

组成型雄烷受体（CAR）在APAP模型中通过促进毒性代谢物生成加剧损伤，但在肝切除术后通过FOXM1介导的再生修复发挥保护作用，提示其功能高度依赖病理背景。

8. 未来方向

尽管NRs靶向治疗在ALI中展现潜力，但需解决组织特异性递送和组合疗法优化等挑战。例如，SIRT1激动剂与FXR激动剂联用可协同抗纤维化，而肠肝轴调控可能成为干预新靶点。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）