抑郁治疗新突破：基于人源菌群动物模型揭示Limosilactobacillus reuteri-丁酸盐轴的关键调控作用

本研究针对临床前药物开发中物种差异导致的转化瓶颈问题，通过建立人源菌群抑郁大鼠模型（HFADR），结合多组学分析揭示了中药活性成分栀子苷通过调控Limosilactobacillus reuteri-丁酸盐轴改善抑郁的分子机制。研究发现该模型能模拟患者肠道菌群失调、神经炎症和单胺能功能障碍等临床特征，证实了肠道菌群作为基础研究与临床实践桥梁的重要性，为抗抑郁药物研发提供了新型转化工具和治疗靶点。

　　

抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，传统抗抑郁药物存在疗效滞后和个体差异大的问题。近年来，脑肠轴（gut-brain axis）理论的兴起为理解抑郁症的发病机制提供了新视角。肠道微生物群通过代谢产物、免疫调节和神经递质合成等途径与中枢神经系统形成双向通讯，但临床前研究面临动物模型与人类病理特征不匹配的挑战。现有抑郁模型如慢性不可预知温和应激（CUMS）虽能诱导抑郁样行为，却难以反映人类特有的菌群-宿主互作特征。如何构建更具转化价值的实验平台，成为推动微生物靶向抗抑郁疗法开发的关键科学问题。

针对这一挑战，海军军医大学药学院Xiaojing Liu、Jing He、Lixun Cui等研究团队在《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》发表创新性研究。他们通过粪菌移植（FMT）技术将抑郁症患者肠道菌群定植于抗生素预处理的大鼠，成功建立了人源菌群抑郁大鼠模型（HFADR），并以此为工具揭示了中药活性成分栀子苷（geniposide）通过调控Limosilactobacillus reuteri-丁酸盐（butyrate）轴发挥抗抑郁作用的分子机制。

研究采用多学科交叉技术：1）建立CUMS大鼠模型和HFADR模型进行行为学评估；2）16S rRNA测序分析临床队列（15例MDD患者vs 11例健康对照）和动物模型的肠道菌群特征；3）非靶向代谢组学检测脑组织代谢物变化；4）靶向定量色氨酸（Trp）-犬尿氨酸（Kyn）通路代谢物及单胺类神经递质；5）qPCR和Western blot检测脑源性神经营养因子（BDNF）表达；6）伪无菌小鼠模型结合L. reuteri定植实验验证菌群依赖性机制；7）气相色谱-质谱（GC-MS）分析丁酸盐水平。

3.1 栀子苷改善CUMS诱导的抑郁样行为

CUMS模型大鼠表现出蔗糖偏好下降和强迫游泳不动时间延长等典型抑郁行为，栀子苷中高剂量组（50 mg/kg）能显著逆转这些行为异常。海马CA1区尼氏染色显示栀子苷修复了CUMS导致的神经元排列紊乱和尼氏体减少。

3.2 HFADR模型的建立与验证

通过三批次独立实验证实，移植MDD患者粪便的HFADR模型可稳定诱导抑郁样表型。该模型重现了临床抑郁的核心特征：肠道菌群α多样性降低（ACE指数下降）、促炎菌（如Pseudomonas）增加、抗炎菌（如Limosilactobacillus）减少，伴随血浆BDNF水平下降和Kyn/Trp比值升高。

3.3 转录组学揭示BDNF的跨模型一致性

差异基因分析发现CUMS大鼠脑组织BDNF表达显著下调，栀子苷干预后恢复。HFADR模型同样显示MDD菌群受体大鼠脑、血浆和盲肠BDNF水平降低，且与临床患者血浆检测结果高度一致。

3.4 色氨酸代谢紊乱的跨物种证据

代谢组学显示CUMS大鼠脑组织色氨酸代谢向Kyn通路偏移（5-HT/Trp比值下降）。这种特征在MDD患者血浆和HFADR模型各组织中均被重现，而栀子苷能特异性上调5-HT合成通路。

3.5 菌群-免疫-神经递质网络的关联

Spearman相关性分析揭示L. reuteri丰度与抗炎因子IL-10正相关，与促炎因子IL-1β和Kyn负相关。抗生素清除肠道菌群后，栀子苷的抗抑郁效应几乎完全消失，证实其疗效依赖于菌群完整性。

3.7 L. reuteri的 antidepressant 效应验证

活菌（1×10⁹ CFU/day）而非灭活菌能显著改善CUMS小鼠行为缺陷，并增加盲肠丁酸盐浓度。单菌定植实验证明L. reuteri足以恢复抗生素处理小鼠的丁酸盐水平和Nrf2表达，同时抑制小胶质细胞（Iba-1⁺）和星形胶质细胞（GFAP⁺）的异常激活。

3.10 丁酸盐的直接抗抑郁作用

补充丁酸钠（0.6 g/kg）可模拟L. reuteri的治疗效果，通过激活Nrf2抗氧化通路改善HFADR模型的行为学和神经病理变化，证实丁酸盐是该调控轴的核心效应分子。

这项研究通过创新性实验设计实现了三大突破：首先，HFADR模型首次实现了临床菌群特征在动物模型中的高保真重现，解决了传统模型转化价值有限的问题；其次，发现L. reuteri-丁酸盐轴是连接菌群调控与神经保护的关键枢纽，其通过增加BDNF表达、抑制神经炎症和平衡色氨酸代谢发挥抗抑郁作用；最后，证实中药活性成分栀子苷可通过特异性富集L. reuteri发挥疗效，为"微生物组-宿主共代谢"理论提供了直接证据。研究不仅为抗抑郁药物研发提供了新靶点，更重要的是建立了一套整合临床样本、动物模型和多组学分析的研究范式，对精神疾病领域的转化医学研究具有普遍指导意义。

局限性在于临床样本量较小且年龄偏大，未来需扩大队列验证。此外，丁酸盐如何精确调控Nrf2通路仍需深入解析。这些发现为开发基于微生物组的个性化抗抑郁策略奠定了理论基础，也为中药现代化研究提供了示范性案例。