新型隐丹参酮衍生物DST-3通过激活CREB-Homer1轴减轻缺血性脑卒中后谷氨酸兴奋性毒性

本研究揭示了新型隐丹参酮(CTS)衍生物DST-3通过调控CREB-Homer1信号轴，显著改善氧糖剥夺/复氧(OGD/R)损伤神经元和大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型的神经功能，其机制涉及抑制谷氨酸兴奋性毒性、维持钙稳态和保护线粒体功能，为缺血性脑卒中治疗提供了极具前景的候选药物。

　　

Highlight

动物实验与给药方案

雄性SD大鼠(180-220g)随机分为6组：假手术组、MCAO模型组、DST-3低(15mg/kg/d)、中(30mg/kg/d)、高(60mg/kg/d)剂量组及CTS(60mg/kg/d)组。药物溶解于含10%DMSO的复合溶剂，通过腹腔注射给药。

DST-3在体外抑制OGD/R诱导的凋亡和氧化应激

通过结构修饰获得的新型CTS衍生物DST-3（经羟胺取代修饰）在体外安全性筛选中表现优异。在OGD/R损伤的神经元中，DST-3显著降低凋亡率(17.3% vs 模型组35.6%)和ROS水平，其作用显著优于母体化合物CTS。

讨论

研究证实DST-3通过双重机制发挥神经保护作用：1）转录调控层面激活CREB-Homer1信号轴，CREB磷酸化促进Homer1表达；2）功能层面维持钙稳态，改善线粒体膜电位(ΔΨm)，将钙离子浓度控制在生理范围(120-150nM)。这种多靶点作用使其在神经保护效果上超越传统CTS。

结论

DST-3通过创新性地靶向CREB-Homer1信号通路，为缺血性脑卒中治疗提供了兼具多靶点作用和优良药代动力学特性的候选药物，其抑制谷氨酸兴奋性毒性的独特机制为卒中治疗策略开辟了新方向。