ADHD与皮质醇变异性共享生物学通路：外部化行为关联机制的系统性解析

本研究通过孟德尔随机化(MR)和全基因组关联分析(GWAS)揭示ADHD与晨间皮质醇水平的关联源于基因组区域多效性（5号和22号染色体），而非直接因果关系。发现RASGRF2/TRIOBP等精神疾病相关基因及rs28406364位点，提出皮质醇与ADHR呈U型关系的系统性失调模型，为神经发育障碍的生理机制提供新视角。

　　

亮点

ADHD与皮质醇调控的复杂关联首次通过大规模遗传学分析揭示，挑战传统应激反应理论，提出"系统性生理失调"新范式。

引言

注意缺陷多动障碍（ADHD）作为多系统紊乱的神经发育疾病，其与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）核心效应物皮质醇的关系长期存在争议。既往研究虽发现晨间皮质醇降低与ADHR相关，但因果方向不明。

方法

采用7种孟德尔随机化（MR）方法分析25,314例皮质醇数据和225,543例ADHR样本，结合局部遗传相关性分析和conjFDR方法。在独立队列（n=1,660）中进行多基因评分（PGS）验证。

结果

• 染色体5q14.3区域显示正遗传相关性（含RASGRF2基因）

• 染色体22q13.1区域呈负相关性（含TRIOBP基因）

• 共定位位点rs28406364同时关联ADHR与皮质醇调节

• 欧洲人群皮质醇PGS特异性预测外部化行为共病

讨论

发现支持"双重失调假说"：ADHR患者可能同时存在HPA轴低反应性（基线皮质醇不足）和高反应性（应激后过度分泌），这种U型关系提示其本质是觉醒调节系统（arousal regulation）的广泛紊乱，而不仅是认知功能障碍。

结论

突破传统"应激-症状"线性模型，将ADHR重新定义为涉及神经内分泌、遗传和行为的系统性综合征，为开发靶向HPA轴的个体化干预提供理论依据。

（注：根据要求省略文献引用标识，保留专业术语英文缩写和基因符号的斜体格式，使用^上标和_下标规范表示）