综述：线粒体膜电位与区室化信号传导：钙离子、活性氧及其他

这篇综述深入探讨了线粒体膜电位(MMP)超越能量生产的非经典功能，揭示了其作为动态信号枢纽在代谢分区(如氧化/还原代谢切换)、神经元可塑性(如树突棘重塑)和线粒体质量控制(如线粒体自噬启动)中的核心作用。文章系统梳理了MMP通过调控活性氧(ROS)生成、钙(Ca2+)稳态和蛋白质导入等机制，整合了区室化电化学梯度(如嵴自主性)与跨细胞器网络(如纳米隧道)的前沿发现。

　　

线粒体膜电位生成与耗散

线粒体通过电子传递链(ETC)复合体I、III、IV建立质子动力势(PMF)，其包含180mV的线粒体膜电位(MMP)和0.4pH单位的化学梯度。MMP不仅是ATP合成的驱动力，更通过解偶联蛋白(UCPs)的精细调控实现能量耗散。UCP家族基因变异与肥胖、神经退行性疾病密切相关，如UCP4内含子变异增加阿尔茨海默病风险，揭示MMP在病理生理中的广泛作用。

MMP在细胞生理中的角色

MMP驱动线粒体质量控制与代谢特化

线粒体通过MMP阈值决定分裂后子线粒体命运——高MMP片段重新融合，低MMP片段被PINK1/Parkin标记清除。代谢分区中，吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS)在超极化MMP下形成丝状聚合体，促进还原性生物合成；而低MMP则优先维持氧化磷酸化(OXPHOS)。心肌细胞中发现的肌膜下与肌原纤维间线粒体亚群，证实了MMP驱动的代谢区室化。

MMP介导的线粒体信号传导

MMP通过双重机制调控ROS：超极化状态减缓电子传递增加ROS，而适度耗散(如UCP激活)维持信号性ROS窗口。钙离子(Ca²⁺)内流通过激活ETC快速恢复MMP，形成"Ca²⁺→MMP→ROS→突触可塑性"的正反馈环。神经元中，线粒体被优先招募至活性依赖的翻译位点，MMP通过二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)调控嘧啶合成，独立于ROS影响局部蛋白翻译。

线粒体内PMF隔离

PMF区室化

骨骼肌线粒体网状结构通过纳米隧道或线粒体间连接(IMJs)实现电耦合，受损线粒体在秒级时间内被网络隔离。冷冻电镜显示IMJs处嵴的紧密排列可能介导电势传递，其机制类似电路断路器防止崩溃扩散。

嵴内PMF自主性

单个嵴可维持独立于边界膜的MMP梯度，线粒体接触位点和嵴组织系统(MICOS)通过封闭嵴颈部实现质子隔离。Grotthuss质子跳跃机制依赖嵴内有序水分子链，而ATP合酶附近的局部pH梯度提示电化学微域存在。ATP酶抑制因子1(IF1)虽可阻止ATP合酶逆向耗能，但在缺氧时保护有限，选择性抑制剂BTB06584为研究该过程提供工具。

MMP测量评估要点

常规电位敏感染料(如TMRE)受膜组成、质膜电位和非线性响应干扰。MitoTracker虽用于线粒体含量标定，但其积累仍依赖MMP。最佳方案是结合荧光标记线粒体蛋白进行归一化，如COX8A-mCherry等基因编码探针可排除MMP波动影响。

总结与展望

MMP异质性(跨线粒体群体和单个嵴层面)挑战了传统"高优低劣"的简单范式。未来需开发能精确操控MMP时空动态的工具，揭示其在纳米隧道网络协调、代谢分区阈值设定等过程中的精确作用。理解MMP如何作为"生物电代码"整合应激适应与发育重塑，将为神经退行性疾病和癌症治疗提供新靶点。