细胞骨架破坏诱导的钙失调驱动抗IgLON5疾病中的神经元死亡机制研究

本研究针对抗IgLON5疾病（一种伴tau沉积的自身免疫性脑炎）的神经退行性机制，通过人类iPSC来源神经元模型结合蛋白质组学、电生理和活细胞成像技术，首次揭示抗IgLON5 IgG通过破坏细胞骨架、干扰ER钙补充及线粒体功能导致钙失调和细胞死亡，为这一"获得性tauopathy"提供了治疗新靶点。

　　

抗IgLON5疾病是一种神秘的自身免疫性脑炎，患者表现为记忆衰退、睡眠障碍和运动失调，死后脑组织可见tau蛋白异常沉积。这种被称作"获得性tauopathy"的疾病死亡率高且对免疫治疗反应差，但其神经退行性变的机制始终成谜。更令人困惑的是，即使通过血浆置换清除抗体，部分患者病情仍会进展，暗示抗体触发的下游信号级联可能独立持续发挥作用。

为揭开这一谜团，德国明斯特大学医院的Lisanne Korn团队在《Redox Biology》发表重要研究。他们建立人类iPSC（诱导多能干细胞）来源的神经元模型，结合前沿的多组学技术，首次绘制出抗IgLON5抗体攻击神经元的分子路线图。

研究采用蛋白质组学、微电极阵列（MEA）、膜片钳、钙成像等核心技术，分析来自3名患者的IgG对神经元的影响，并检测8例初治患者血清标志物。

4.1 抗IgLON5 IgG损害神经元网络功能

连续7天暴露于患者IgG的神经元出现网络活动停滞，自发放电频率降低50%，谷氨酸诱导的钙瞬变减弱。最触目惊心的是细胞死亡率显著升高，揭示抗体直接杀伤作用。

4.2 蛋白质组学揭示细胞骨架崩塌

患者IgG处理的神经元中，神经丝轻链（NFL）和tau蛋白丰度显著降低。有趣的是，年轻且无睡眠障碍的3号患者神经元呈现独特的蛋白质组特征，其磷酸化tau（p-tau）沉积尤为突出，暗示疾病存在亚型分化。

4.3 钙稳态的多米诺骨牌效应

内质网（ER）钙库减少30%且再填充能力受损，线粒体则出现钙超载、膜电位下降和活性氧（ROS）爆发。这种"ER钙泄漏-线粒体过载"的恶性循环，恰似一场细胞内钙调控的灾难级联。

4.4 血液中的细胞骨架警报

在患者血清中，Ezrin等细胞骨架相关蛋白构成的特征谱可100%区分患者与健康人（AUC=1.0），为临床诊断提供潜在标志物。

这项研究首次阐明抗IgLON5抗体通过"细胞骨架崩塌-钙失调-线粒体衰竭"三联征驱动神经元死亡。特别值得注意的是，不同患者抗体可能触发差异化病理表型：1/2号患者主要表现为钙失调，而3号患者以tau病理为特征，这为解释临床异质性和治疗抵抗提供了分子基础。研究还突破性地发现，IgLON5抗体对细胞骨架的破坏可在外周血中检测，为疾病监测打开新窗口。

该成果不仅为理解这类"抗体诱导的tauopathy"树立新范式，更提示靶向ER-线粒体钙转运或细胞骨架稳定的联合策略，可能是阻断这类疾病进展的关键。正如研究者强调，未来需要探索未折叠蛋白反应（UPR）抑制剂等药物在此模型中的保护作用，为临床转化铺路。