硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）在氧化铜纳米颗粒诱发哮喘恶化中的关键调控机制

本研究针对纳米材料广泛应用背景下氧化铜纳米颗粒（CuONPs）诱发哮喘恶化的机制难题，通过构建TXNIP过表达/敲除小鼠模型，首次揭示TXNIP通过ASK1/p38通路调控炎症反应和细胞凋亡的关键作用，为纳米颗粒暴露导致的呼吸道疾病防治提供新靶点。

　　

随着纳米技术的快速发展，氧化铜纳米颗粒（CuONPs）因其优异的导电性和抗菌性能，被广泛应用于太阳能电池、抗菌材料等领域。然而，这些直径不足50纳米的"双刃剑"正通过工业排放和产品使用悄然进入人体呼吸系统。更令人担忧的是，全球已有3.3亿哮喘患者，而纳米颗粒暴露是否会加重这类敏感人群的病情，成为环境医学领域亟待解答的问题。

先前研究发现，CuONPs能诱发氧化应激和炎症反应，但其分子机制尚不明确。韩国全南国立大学Jong-Choon Kim团队在《Redox Biology》发表的研究，首次锁定硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）这一关键分子。TXNIP作为细胞内重要的氧化应激感应器，通常与硫氧还蛋白（TRX）结合抑制其抗氧化功能。当纳米颗粒诱发氧化应激时，TXNIP如何调控下游信号通路？这成为破解纳米颗粒毒性机制的重要突破口。

研究人员采用多组学技术开展系统研究：通过扫描/透射电镜表征CuONPs理化性质；建立卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠模型，结合气道高反应性（AHR）检测和支气管肺泡灌洗液（BALF）分析评估炎症程度；利用腺相关病毒（AAV）2/8载体构建肺组织特异性TXNIP过表达模型，并与TXNIP敲除（KO）小鼠进行对比；通过Western blot检测ASK1磷酸化等凋亡信号通路蛋白表达。

研究结果揭示三大关键发现：

1. 1.

   CuONPs加剧哮喘病理特征：暴露组小鼠气道阻力增加2.1倍，BALF中IL-5、IL-13等Th2型细胞因子显著升高，肺组织出现大量嗜酸性粒细胞浸润和黏液分泌。

2. 2.

   TXNIP表达决定疾病严重度：过表达组小鼠的p-ASK1蛋白水平增加3.8倍，凋亡标记物cleaved caspase-3阳性细胞数提升2.5倍；而KO组炎症因子水平降低40%-60%。

3. 3.

   线粒体凋亡通路被激活：TXNIP过表达促使Bax/Bcl-2比值失衡，诱发caspase-3依赖性细胞凋亡，该效应在CuONPs暴露时被进一步放大。

讨论部分指出，该研究首次阐明TXNIP-ASK1-p38信号轴是CuONPs诱发哮喘恶化的"分子开关"。当纳米颗粒进入肺部，TXNIP通过解除TRX对ASK1的抑制，触发级联炎症反应和细胞凋亡。这一发现不仅解释了为何纳米颗粒暴露人群更易出现呼吸道症状，还为开发靶向TXNIP的干预策略提供理论依据。

值得注意的是，研究也发现TXNIP敲除不能完全消除炎症反应，提示可能存在NLRP3炎症小体等其他通路参与。团队建议未来应开展慢性暴露实验，并检测TXNIP基因多态性与人类易感性的关联。这些发现对制定纳米材料职业暴露标准、保护呼吸道疾病高危人群具有重要指导价值。