GLP-1R激活通过Gas6/Axl通路恢复衰老泡沫巨噬细胞的胞葬功能以促进脊髓损伤后神经修复

脊髓损伤（SCI）后髓鞘碎片（MD）过度吞噬导致巨噬细胞衰老和胞葬功能障碍，加剧神经炎症和修复障碍。本研究揭示GLP-1R激动剂Exendin-4（Ex-4）通过AMPK/Gas6/Axl通路抑制巨噬细胞衰老、恢复胞葬能力，并促进轴突再生和功能恢复，为SCI治疗提供新靶点。

　　

脊髓损伤（SCI）是中枢神经系统最严重的创伤之一，不仅导致运动感觉功能障碍，还会引发复杂的继发性病理反应。其中，髓鞘碎片（myelin debris, MD）的堆积和持续的神经炎症是阻碍神经修复的关键因素。虽然巨噬细胞在清除MD中发挥重要作用，但过度吞噬MD会使其转化为泡沫细胞，进而引发一系列功能障碍。近年来，巨噬细胞衰老（senescence）在神经退行性疾病中的作用备受关注，但其在SCI中的具体机制尚不清楚。更令人担忧的是，衰老巨噬细胞的胞葬作用（efferocytosis）能力下降，可能导致凋亡细胞清除障碍，进一步加剧炎症和神经损伤。面对这一难题，Mingjie Xia等研究人员在《Redox Biology》发表了一项突破性研究，揭示了胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂Exendin-4（Ex-4）如何通过调控生长停滞特异性蛋白6（Gas6）/Axl通路，逆转巨噬细胞衰老并恢复胞葬功能，从而促进脊髓损伤后的神经修复。

研究团队采用了多学科交叉的实验方法：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析脊髓损伤后巨噬细胞亚群特征；建立T10挫伤型SCI小鼠模型并结合AAV-shRNA进行Gas6的巨噬细胞特异性敲低；利用光学衍射断层扫描（ODT）显微镜进行无标记活细胞成像观察胞葬过程；通过分子对接和分子动力学模拟验证GLP-1R与AMPK的相互作用；采用免疫荧光、Western blot、qPCR等技术检测关键分子表达变化。

研究结果部分，首先发现MD吞噬诱导巨噬细胞衰老。通过scRNA-seq鉴定出Plin2⁺泡沫巨噬细胞亚群，SA-β-gal染色和p21表达证实其衰老表型，且伴随IL-6等衰老相关分泌表型（SASP）因子上调。接着证明衰老导致胞葬功能障碍。MD处理使巨噬细胞Axl磷酸化（p-Axl）和溶酶体标志物LAMP2表达降低，活细胞成像显示其吞噬凋亡神经元能力显著下降。重要的是，Ex-4治疗可逆转这些异常：400 nM Ex-4通过上调Gas6表达恢复p-Axl水平，改善溶酶体功能，并使胞葬效率恢复正常。机制上，Ex-4激活GLP-1R后促进AMPK磷酸化，分子对接显示两者通过Tyr145-Pro278等关键残基结合，分子动力学模拟证实复合物稳定性（结合自由能-80.39 kcal/mol）。最后，在SCI模型中，Ex-4通过Gas6/Axl轴减少胶质瘢痕（IBA-1⁺/GFAP⁺面积下降），促进髓鞘再生（MBP⁺区域增加）和轴突生长（NF-200⁺纤维增多），并显著改善运动功能（BMS评分提高）。

这项研究首次揭示了MD诱导的巨噬细胞衰老是SCI进展的新机制，并阐明GLP-1R/AMPK/Gas6/Axl信号轴在调控胞葬作用和神经修复中的核心地位。Ex-4作为临床已批准的糖尿病药物，其重新定位为SCI治疗提供了转化医学价值。未来研究可进一步探索该通路在人类SCI样本中的表达特征，并优化给药方案以最大化治疗效果。这些发现不仅为理解SCI病理机制提供了新视角，也为开发靶向巨噬细胞衰老的神经保护策略奠定了理论基础。