铁依赖性挥发性氧化脂质作为生物标志物：无创监测体内铁死亡的新策略

研究人员针对铁死亡（ferroptosis）检测需侵入性组织取样的难题，通过氧化挥发组学技术鉴定了1-octen-3-ol、2-pentylfuran和2-ethylfuran等铁依赖性挥发性氧化脂质（VOLs），并在小鼠肝损伤模型和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者呼气中验证其作为无创标志物的潜力，为疾病监测提供新工具。

　　

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化（LPO）驱动的程序性细胞死亡形式，与多种人类疾病和器官病理密切相关。然而，当前检测方法依赖侵入性组织取样，极大限制了其在临床研究和诊断中的应用。如何实现铁死亡的无创监测，成为亟待解决的科学难题。

在这项发表于《Redox Biology》的研究中，Yuta Matsuoka团队创新性地提出通过分析呼气中的挥发性氧化脂质（VOLs）来追踪体内铁死亡进程。研究人员采用同位素标记结合气相色谱-高分辨质谱（TD-GC/HRMS）和固相微萃取-气相色谱质谱（SPME-GC/MS）技术，系统鉴定了铁死亡特异性VOLs；通过建立对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝衰竭和小鼠MASH模型，验证了这些标志物在疾病监测中的价值；最终在67例代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和肝硬化（LC）患者队列中证实了呼气检测的临床可行性。

Ferroptosis-derived volatile markers: 1-octen-3-ol和2-pentylfuran

通过¹⁸O₂和氘标记花生四烯酸（FA20:4-d₅）双重筛选体系，发现1-octen-3-ol和2-pentylfuran是ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）经铁依赖性氧化的特异性产物。机制研究表明，1-octen-3-ol由12-氢过氧化二十碳四烯酸（12-HpETE）通过芬顿反应和β断裂生成。

Ferroptotic VOLs generated via iron-driven oxidative cleavage of polyunsaturated fatty acids

体外氧化实验构建了48种PUFA衍生VOLs的化学图谱，确认ω-3 PUFA主要产生2-ethylfuran。细胞实验显示氘标记的DHA-d₅可特异性生成d₅-2-ethylfuran，证实其铁死亡相关性。

Gas-phase accumulation of specific VOLs reflects ferroptosis progression

时间进程实验揭示，三种VOLs在RSL3处理2小时后即出现于气相，早于乳酸脱氢酶（LDH）释放，且能被铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）和铁螯合剂DFO阻断。值得注意的是，凋亡、衰老或单纯脂质积累均不诱导这些标志物产生。

Hepatic ferroptosis induces VOL production

在APAP-ALF模型中，呼气1-octen-3-ol水平与肝组织氧化磷脂（oxPC）显著相关（r=0.82）；CDAHFD诱导的MASH小鼠经维生素E干预后，2-pentylfuran水平下降67%，证实其与铁死亡的病理关联。

Noninvasive detection of ferroptosis in patients with MASLD

临床研究显示，MASLD患者呼气1-octen-3-ol较健康人升高2.3倍（p=0.014），而LC患者2-pentylfuran和2-ethylfuran分别升高4.1倍和5.8倍。联合临床指标可将MASLD与LC鉴别准确率提升至AUC 0.9529。

这项研究首次建立了铁死亡特异性VOLs的分子图谱，揭示了12-HpETE通过非酶促反应生成1-octen-3-ol的新机制。呼气检测技术突破了传统组织取样的限制，为MASLD等疾病的早期筛查和疗效评估提供了创新工具。值得注意的是，2-pentylfuran与肝纤维化标志物M2BPGi的强相关性（r=0.62）提示其可作为疾病进展的预测指标。未来需进一步明确VOLs在器官间的分布规律，以及饮食、药物等因素对检测结果的影响。该成果为开发基于呼气组学的无创诊断技术奠定了分子基础，有望推动铁死亡相关疾病的精准医疗发展。