Tectorigenin通过USP9X/MCL1轴稳定线粒体功能缓解病理性心脏肥大的机制研究

推荐：本研究针对病理性心脏肥大中线粒体功能障碍的治疗难题，发现天然异黄酮Tectorigenin (Tec)通过增强USP9X介导的MCL1去泛素化，独立于PI3K-AKT通路稳定线粒体功能，显著改善TAC模型小鼠的心功能与存活率。该成果为靶向线粒体质量控制的抗心脏重塑治疗提供了新策略。

　　

心脏作为人体永不停止的"发动机"，其功能异常将直接威胁生命。病理性心脏肥大是心力衰竭的重要前兆，表现为心肌细胞异常增厚和纤维化，最终导致"发动机"功率下降。尽管现有药物如血管紧张素转换酶抑制剂能缓解症状，但无法逆转线粒体功能障碍这一核心病理特征——这些微小的"能量工厂"出现结构破碎、活性氧(ROS)爆发和ATP合成不足，成为治疗突破的瓶颈。

厦门大学附属心血管病医院团队在《Redox Biology》发表的研究，首次揭示传统药用植物成分Tectorigenin (Tec)通过独特分子机制修复线粒体功能。研究人员采用主动脉弓缩窄术(TAC)小鼠模型和苯肾上腺素(PE)刺激的心肌细胞，结合基因沉默、分子对接、免疫共沉淀和Seahorse能量代谢分析等技术，发现Tec能选择性增强去泛素化酶USP9X与抗凋亡蛋白MCL1的相互作用，阻断后者泛素化降解，从而维持线粒体嵴结构完整性和电子传递链功能。

3.1 Tec改善TAC诱导的心功能恶化

通过75 mg/kg隔日给药的干预方案，Tec使TAC小鼠存活率提升2.3倍，左室射血分数(LVEF)提高31%，并显著降低心脏重量/胫骨长度比值(HW/TL)和肺淤血指标。组织学显示其有效抑制心肌细胞横截面积扩大和胶原沉积，同时下调ANP、BNP等肥大标志物表达。

3.2 Tec抑制体外心肌细胞肥大

20 μM Tec处理可抵抗PE诱导的细胞面积扩大，该浓度下细胞活力保持稳定超过72小时。α-actinin免疫荧光显示Tec使PE组心肌细胞面积缩小42%，同时降低ANP/BNP mRNA水平达60%。

3.3 Tec维持线粒体稳态

透射电镜(TEM)揭示Tec使TAC小鼠心肌线粒体密度增加2.1倍，嵴结构评分从1.8提升至3.4。Seahorse检测显示Tec恢复PE组基础呼吸率58%，ATP产量提高2.3倍。抗氧化方面，Tec使锰超氧化物歧化酶(MnSOD)活性上升80%，GSH/GSSG比值恢复正常。

3.4 Tec通过泛素化调控稳定MCL1

分子对接显示Tec与MCL1结合能最低(-8.5 kcal/mol)。蛋白降解实验证实Tec延长MCL1半衰期3.7倍，且MG132(蛋白酶体抑制剂)可模拟该效应。免疫沉淀证明Tec使MCL1泛素化水平降低73%，但不影响PI3K-AKT通路活化。

3.5 Tec增强USP9X-MCL1相互作用

共聚焦显微镜显示Tec促进USP9X与MCL1共定位。生物素化Tec探针成功钓取USP9X/MCL1复合物。关键的是，USP9X沉默完全取消Tec对MCL1的稳定作用，并阻断其抗肥大效应。

3.6-3.8 MCL1依赖性心脏保护

腺相关病毒(AAV9)介导的心肌特异性MCL1敲除完全逆转Tec的治疗效果：TAC小鼠存活率回落至对照组水平，LVEF改善消失，线粒体重新出现碎片化。透射电镜显示MCL1缺失使嵴结构评分从3.2降至1.5，复合体I活性下降62%。

该研究突破性地揭示天然化合物通过"USP9X-MCL1-线粒体"轴治疗心脏肥大的新机制。与传统PI3K-AKT靶向策略不同，Tec直接干预蛋白质稳态，避免长期激活生存通路导致的mTOR过度活化等副作用。临床转化方面，Tec口服生物利用度良好，且75 mg/kg剂量在小鼠未显示毒性，为其作为"线粒体修复剂"开发奠定基础。未来研究需明确Tec对人类心肌细胞的等效剂量，并探索纳米靶向递送以提高心脏特异性。这项成果为开发既能改善心功能、又能逆转器质性病变的"治本型"抗心衰药物提供了全新思路。