纤溶酶介导的血管性血友病因子裂解在急慢性肝病中的临床意义及机制研究

本研究针对急慢性肝病患者血管性血友病因子(VWF)异常升高的临床现象，首次系统探讨了纤溶酶(plasmin)介导的VWF裂解作用。通过191例患者队列分析发现，纤溶酶裂解型VWF(cVWF)在失代偿肝硬化、急性肝衰竭等重症患者中特异性出现，并与D-二聚体水平显著相关，揭示了纤溶系统激活与微血管血栓形成的新机制，为肝病凝血功能障碍诊疗提供新靶点。

　　

在急慢性肝病患者中，血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)水平异常升高已成为临床共识，但背后的分子机制却充满谜团。传统认知中，金属蛋白酶ADAMTS13是调控VWF多聚体大小的"分子剪刀"，然而肝病患者普遍存在ADAMTS13活性降低现象，这显然无法解释为何VWF仍能被有效裂解。这个矛盾现象暗示着：可能存在其他"神秘剪刀手"在发挥作用。更令人困惑的是，尽管VWF抗原水平飙升，患者却并未出现预期中的广泛血栓，这种"血栓悖论"让研究者将目光投向了纤溶系统——尤其是具有强大蛋白水解能力的纤溶酶(plasmin)。

为解开这些谜题，由Hinde El Otmani和Ton Lisman领衔的国际研究团队开展了一项突破性研究。研究人员收集了191例涵盖稳定/失代偿肝硬化、急性肝损伤/衰竭、慢加急性肝衰竭(ACLF)及脓毒症患者的血浆样本，采用ELISA技术系统检测了VWF抗原、胶原结合活性、ADAMTS13活性、纤溶酶裂解型VWF(cVWF)、纤溶酶-α₂-抗纤溶酶复合物(PAP)和D-二聚体等指标。

主要技术方法

研究采用横断面设计，纳入41例健康对照和191例不同阶段肝病患者（包括63例稳定肝硬化、63例失代偿肝硬化、25例急性肝损伤/衰竭、25例ACLF及15例脓毒症）。通过ELISA检测VWF相关参数和纤溶标志物，运用统计学方法分析cVWF与临床指标的相关性。

研究结果

背景

证实所有肝病组VWF抗原水平均显著升高（较健康对照高2-4倍），且随疾病严重程度递增。但VWF胶原结合活性升高幅度低于抗原水平，提示存在功能异常的VWF分子。

目的

首次在失代偿肝硬化、急性肝衰竭和ACLF患者中检测到cVWF（中位数1.7-3.8 μg/mL），而稳定肝硬化组和健康对照均未检出。cVWF阳性率在ACLF组高达76%，显著高于失代偿肝硬化的54%。

患者/方法

ADAMTS13活性呈现与cVWF相反的动态变化：从健康对照的98%降至ACLF组的34%。特别值得注意的是，cVWF水平与D-二聚体呈强正相关（r=0.62），但与PAP复合物无显著关联。

结论

纤溶酶介导的VWF裂解是肝病凝血障碍的新机制。cVWF作为疾病严重程度的生物标志物，其出现提示可能存在微血管血栓形成和继发性纤溶亢进。这一发现为理解肝病"再平衡"凝血状态提供了新视角，也为开发针对纤溶系统-VWF轴的治疗策略奠定基础。

这项发表在《Renewable Energy Focus》的研究具有重要临床价值：cVWF检测可帮助识别高风险患者，指导抗凝/抗纤溶治疗决策。未来研究需明确cVWF是肝病进展的驱动因素还是继发现象，以及靶向plasmin-VWF相互作用是否能改善患者预后。