基于构象异构体的2,3-苯并二氮杂?1H NMR谱优化研究及其在药物表征中的应用

针对2,3-苯并二氮杂?因构象异构导致1H NMR信号峰多重分裂的问题，研究人员通过系统筛选溶剂（DMSO-d6）和温度（70°C），建立了优化谱图方法，揭示了取代基对化学位移的微调作用，为含氮七元杂环的NMR表征提供了重要参考。

　　

在药物化学领域，2,3-苯并二氮杂?因其独特的七元杂环结构和广泛的药理活性备受关注。这类化合物不仅是AMPA受体的非竞争性拮抗剂，还具有抗惊厥、抗肿瘤和抑制β-淀粉样蛋白生成的潜力。然而，其结构中的七元环存在船式、椅式等多种构象异构体，导致¹H NMR谱图中出现信号峰分裂、峰形不规则等问题，严重阻碍了结构确证和药物研发进程。

为解决这一难题，青海民族大学药学院的Fei Zhang和Ya-Li Ding在《Results in Chemistry》发表研究，以化合物1为模型，通过系统考察R基团（Et/iPr/Me）、溶剂（CDCl₃/MeOD/丙酮-d₆/DMSO-d₆）和温度（-30°C至70°C）对谱图的影响，发现DMSO-d₆在70°C条件下能显著改善信号分辨率。低温实验（0°C至-30°C）反而加剧构象冻结导致信号复杂化，而高温促使构象快速交换，使Ha-Hd等关键质子从多重峰简化为清晰的双重峰或单峰。研究还发现芳香环取代基（如CF₃）会使特征质子Ha的化学位移显著低场移动至6.41 ppm，而酯基R基团对谱图分裂模式影响甚微。

关键技术包括：1）变温核磁共振（VT-NMR）技术，采用液氮控温系统实现-30°C至70°C精确调控；2）多溶剂体系比较分析，使用400/600 MHz核磁共振仪采集数据；3）耦合常数分析（如Hd的J=16.8 Hz）辅助指认质子归属。

研究结果部分：

1. 1.

   R基团效应：甲基取代的1c谱图分辨率最优，但Hd仍出现非预期双峰，证实需进一步优化条件。

2. 2.

   溶剂筛选：DMSO-d₆使1c的甲基单峰从三重简化为两重，而CDCl₃导致Ha-Hb信号完全重叠。

3. 3.

   温度调控：70°C高温使1c的15个质子全部明确指认，He呈现7.55 ppm单峰，Hc显示J=9.6 Hz的特征耦合。

4. 4.

   取代基影响：CF₃取代使Ha位移达6.41 ppm，而供电子基OMe仅引起0.06 ppm变化。

该研究不仅建立了2,3-苯并二氮杂?的标准NMR检测流程，更揭示了构象动力学与谱图特征的关联规律。其提出的"DMSO-d₆+70°C"方案已被成功应用于多种衍生物表征，为含氮杂环药物的结构解析提供了普适性方法。特别值得注意的是，研究发现温度对构象交换速率的影响远大于取代基效应，这一结论对理解七元环化合物的动态行为具有重要理论价值。未来或可进一步结合DFT计算（密度泛函理论）探究构象能垒与NMR参数的关系，推动药物分子设计向精准化发展。