综述：GNE肌病的分子遗传学与治疗进展

（编辑推荐）本综述系统阐述GNE肌病（GNE myopathy）的分子机制与治疗突破，聚焦唾液酸（sialic acid）生物合成关键酶GNE基因的双等位基因变异，涵盖错义突变、拷贝数变异（CNV）及启动子区变异等诊断进展，并详述ManNAc、6′-唾液酸乳糖（6′-sialyllactose）等创新疗法的临床试验，为精准诊疗提供重要参考。

　　

Abstract

GNE肌病作为一种常染色体隐性遗传远端肌病，由唾液酸生物合成关键酶GNE基因的双等位基因致病性变异引发。尽管错义变异占主导，但拷贝数变异（CNV）、深内含子变异及启动子区调控变异的发现显著提升了诊断准确性。特定人群中的奠基者变异研究揭示了特定GNE基因型与独特临床特征的关联，深化了对基因型-表型关系的认知。

诊断突破

遗传诊断技术的进步使得罕见复杂变异得以检出。启动子区变异和深内含子剪切位点变异的识别，为既往无法确诊的病例提供了分子解释。值得注意的是，日本人群中高频出现的p.V603L变异与早发严重表型相关，而中东人群的p.M712T变异则表现为缓慢进展的肌无力模式。

治疗前沿

目前已获批的乙酰神经氨酸缓释片（aceneuramic acid extended-release）通过补充唾液酸前体改善症状。处于Ⅱ期临床试验的ManNAc（N-乙酰甘露糖胺）可绕过GNE酶功能缺陷，而6′-唾液酸乳糖（6′-sialyllactose）的初步研究显示其能直接补充唾液酸化缺陷。基因治疗通过AAV载体递送功能性GNE基因，在动物模型中成功恢复肌肉唾液酸化水平。

未来方向

抗氧化治疗靶向GNE缺陷导致的氧化应激损伤，而基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术为校正致病变异提供新思路。研究者强调，全面遗传诊断是患者获得靶向治疗的前提，持续探索新变异类型将推动精准医学实践。