肠道微生物代谢产物咪唑丙酸通过mTORC1通路驱动帕金森病病理机制

本研究揭示了口腔致病菌变异链球菌（S. mutans）通过其特有的尿刊酸还原酶（UrdA）产生咪唑丙酸（ImP），激活mTORC1信号通路，导致多巴胺能神经元特异性损伤和α-突触核蛋白（α-Syn）病理加剧。该发现为帕金森病（PD）的肠道-脑轴机制提供了直接证据，为开发靶向微生物代谢的治疗策略奠定基础。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其典型病理特征是中脑多巴胺能神经元的选择性丢失和α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。尽管遗传因素在部分病例中起重要作用，但绝大多数帕金森病属于散发性，提示环境因素可能发挥关键作用。近年来，肠道微生物组作为重要的环境调节因素备受关注，多项研究发现帕金森病患者肠道菌群组成发生显著改变，但具体哪些微生物种类及其代谢产物参与疾病发生发展仍不清楚。更关键的是，肠道来源的代谢物能否穿过血脑屏障直接诱导神经退行性变，这一科学问题亟待解答。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，Hyunji Park、Jiwon Cheon等科学家团队通过整合宏基因组学分析、无菌动物模型和分子生物学技术，系统研究了肠道微生物代谢产物在帕金森病发病中的作用机制。研究团队首先对公开的帕金森病患者肠道宏基因组数据（491例患者vs 234例对照）进行重新分析，发现口腔致病菌变异链球菌（S. mutans）及其特有的尿刊酸还原酶（UrdA）基因在患者肠道中显著富集。进一步分析显示，UrdA催化的代谢产物咪唑丙酸（ImP）在患者血浆中水平升高，提示其可能作为肠道-脑轴的关键介质。

研究采用的主要技术方法包括：宏基因组关联分析鉴定差异微生物种类；无菌小鼠模型结合特异性细菌定植技术；液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测代谢物水平；α-突触核蛋白预形成纤维（PFF）诱导的帕金森病细胞和动物模型；免疫组织化学和Western blot分析神经病理变化；行为学测试评估运动功能障碍。人类队列研究纳入65例帕金森病患者和65例年龄匹配的健康对照进行血浆ImP水平检测。

研究结果部分，在"urdA-coding microbial enzyme, responsible for producing imidazole propionate, is enriched in the gut microbiome of patients with PD"小节中，通过宏基因组分析证实S. mutans是帕金森病患者肠道中最显著相关的菌种之一，其特有的urdA基因拷贝数显著高于健康对照，而编码上游酶的hutH基因则无差异。在"Gut-colonized S. mutans induces dopaminergic neurotoxicity and motor dysfunction"部分，无菌小鼠定植实验显示，活体S. mutans（而非灭活菌）可导致中脑黑质致密部（SNpc）酪氨酸羟化酶（TH）阳性多巴胺能神经元减少40%，伴随纹状体多巴胺能神经末梢密度降低，并诱发星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化。行为学检测显示，定植活菌的小鼠在杆测试中表现出明显的运动迟缓。

"UrdA from S. mutans induces dopaminergic neurotoxicity and motor dysfunction"部分通过异源表达实验证实，将S. mutans的urdA基因转入天然缺乏该酶的大肠杆菌MG1655后，定植该工程菌的小鼠同样出现多巴胺能神经元丢失和运动障碍，且脑内ImP水平显著升高，证实UrdA-ImP轴的关键作用。"Gut-colonized S. mutans induces dopaminergic neurotoxicity and motor dysfunction via mTORC1 activation"部分揭示，S. mutans定植可特异性激活多巴胺能神经元中的mTORC1信号通路，表现为S6和4E-BP1磷酸化水平升高，而mTORC1抑制剂雷帕霉素能有效逆转神经退行性变和运动缺陷。

在"Gut-colonized S. mutans and imidazole propionate promote a-Syn preformed fibrils-induced mTORC1 activation,α-Syn aggregation, dopaminergic neurodegeneration, and motor impairments"部分，研究发现ImP处理可增强α-Syn PFF在皮层神经元中诱导的路易体样包涵体形成，并使不溶性α-Syn聚集增加2倍。在体内实验中，S. mutans定植显著加重了黑质内注射PFF诱导的α-Syn病理、神经元丢失和运动障碍。"Imidazole propionate contributes to selective dopaminergic neurotoxicity through mTORC1 activation"部分则直接证明，全身或脑内给予ImP均可重现帕金森病核心病理特征，且这些效应依赖于mTORC1激活。

研究结论部分指出，这项工作首次确定了微生物代谢产物ImP作为帕金森病的直接致病介质，阐明了S. mutans-UrdA-ImP-mTORC1这一完整的肠道-脑轴致病通路。临床意义在于：①解释了糖尿病患者帕金森病风险增高的潜在机制；②提出监测肠道urdA基因水平和血浆ImP浓度可作为帕金森病风险评估的生物标志物；③为开发靶向UrdA的小分子抑制剂或p38γ抑制剂（如吡非尼酮）提供了理论依据。该研究将环境因素、微生物组与神经退行性疾病有机联系起来，为理解帕金森病的发病机制开辟了新视角。