智能共价荧光探针的通用设计策略：通过显色切换实现蛋白质聚集检测

【编辑推荐】本研究创新性地开发了具有广谱可调粘度响应性的共价荧光探bes（FMRs），其χ值范围扩展至0.16~1.46，通过自主识别蛋白聚集体（如错误折叠寡聚体/红色荧光、不溶性聚集体/蓝色荧光）并触发显色切换，突破了传统Halo/SNAP-tag技术需基因修饰的局限，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的实时无创诊断提供了新工具。

　　

亮点

蛋白聚集是一个多步骤生化过程，其产生的可溶性寡聚体和不溶性聚集体与神经退行性疾病和癌症密切相关。本文开发的智能共价荧光探针具有独特的自主识别能力：无需外源蛋白标签（如Halo/SNAP-tag系统），即可选择性靶向聚集体，并通过"暗→红→蓝"的荧光变色实现实时可视化监测。

分子设计

蛋白聚集过程中，多肽链错误组装导致微环境粘度逐步升高（图1^a）。我们以联苯分子骨架为核心——其苯环间旋转自由度赋予粘度响应特性，通过电子密度调节基团（EDR）控制激发态旋转能垒，将荧光分子转子（FMRs）的χ值范围拓展至0.16~1.46，远超文献报道的0.18-0.79，实现对聚集阶段的高精度区分。

结论

该策略突破三大技术瓶颈：1）探针可自发共价标记聚集体，摆脱对Halo/SNAP-tag蛋白工程的依赖；2）显色切换机制实现裸眼即时判读，替代传统仪器定量；3）多色响应可同步区分天然蛋白（无荧光）、可溶性寡聚体（红色）和纤维化聚集体（蓝色），为神经退行性病变的无创追踪提供变革性工具。