综述：钯催化交叉偶联与无过渡金属C–H活化在吲唑及氮杂吲唑功能化中的应用进展——八年研究更新

（编辑推荐）本综述系统总结了近八年吲唑及氮杂吲唑功能化领域的最新进展，涵盖卤化反应、钯催化交叉偶联（如Suzuki/Heck反应）及无过渡金属C–H活化策略，强调其在药物设计（如Pazopanib、Axitinib）和功能材料开发中的关键作用，为绿色合成（原子经济性、区域选择性）提供前瞻性指导。

　　

卤化反应

吲唑及氮杂吲唑的卤化（碘化/溴化）是构建生物活性分子的关键步骤。卤素取代基可激活分子骨架，为后续Suzuki偶联等反应提供位点。例如，5-溴吲唑作为Pazopanib（抗肿瘤药）合成中间体，其区域选择性卤化通过NBS（N-溴代琥珀酰亚胺）实现，C3位点因电子云密度差异更易被修饰。

交叉偶联反应

钯催化策略主导了该领域：Suzuki偶联通过卤代吲唑与硼酸酯反应构建C(sp²)-C(sp²)键，而Buchwald-Hartwig胺化则引入氮官能团。值得注意的是，4-氮杂吲唑与芳基硼酸的偶联需添加CuI助催化剂以提高收率（达92%），此方法被用于Pan-Pim抑制剂GNE-955的合成。

直接芳基化反应

无预活化C–H键芳基化是近年突破。Pd(OAc)₂/Ag₂CO₃体系催化吲唑C3位与芳基碘化物直接偶联，避免金属试剂的使用，原子经济性显著提升。但吡啶环氮原子的配位作用可能导致副反应，需加入PivOH（新戊酸）调控选择性。

氧化烯基化与芳基化

在Cu(OAc)₂氧化剂存在下，吲唑与苯乙烯通过自由基机制形成C=C键，该反应被应用于抗炎药Bendazac衍生物的制备。而电化学氧化策略（铂电极，0.5 V）进一步减少金属残留，符合绿色化学趋势。

无金属策略

光催化吲唑C3位芳基化采用 eosin Y（四溴荧光素）为光敏剂，蓝光照射下与重氮盐反应，产率达85%。此外，有机超强碱（如MTBD）促进的脱质子化-亲核取代路径，为合成抗焦虑药Tracazolate类似物提供新思路。

结论与展望

未来研究需优化反应条件（如电催化、生物酶催化），并探索吲唑功能化在靶向递送（如EGFR抑制剂）和光电材料中的应用。过渡金属残留问题仍待解决，而机器学习辅助的催化剂设计或成突破点。