Fe(OTf)3催化N,O-缩醛磷酰化反应高效构建α-氨基膦酸酯的立体选择性研究

本研究针对α-氨基膦酸酯立体选择性合成的难题，开发了Fe(OTf)3催化N,O-缩醛与亚磷酸三乙酯的磷酰化新策略。该工作成功构建了2,6-顺式和2,5-反式α-氨基膦酸酯类化合物，产率中等至优异（dr值高达19:1），为生物活性分子开发提供了高效合成路径。

　　

在药物化学和生物活性分子研究中，α-氨基膦酸酯（α-aminophosphonates）作为天然氨基酸的膦酸类似物，因其独特的生物活性和酶抑制特性备受关注。这类化合物在抗病毒、抗菌及抗肿瘤领域展现出巨大潜力，其立体构型往往直接影响生物活性。然而传统合成方法面临立体选择性控制难、反应条件苛刻等挑战，特别是构建2,6-顺式（2,6-cis）和2,5-反式（2,5-trans）构型时存在显著技术瓶颈。

针对这一关键科学问题，复旦大学药学院天然药物化学系的Jian-Ting Sun、Xin Li等研究者创新性地采用三氟甲磺酸铁（Fe(OTf)₃）作为催化剂，通过N,O-缩醛（N,O-acetals）与亚磷酸三乙酯的磷酰化反应，建立了高效立体选择性合成路径。该成果发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为解决α-氨基膦酸酯立体构型精准控制提供了新思路。

研究主要运用了以下关键技术：1）Fe(OTf)₃催化体系的筛选与优化；2）N,O-缩醛底物的设计与合成；3）核磁共振（NMR）和质谱（MS）对产物立体构型的表征；4）高效液相色谱（HPLC）测定非对映选择性比率（dr值）。

【催化剂筛选与反应优化】

通过系统考察路易斯酸催化剂发现，Fe(OTf)₃在二氯乙烷溶剂中展现出最佳催化活性，反应在室温下即可高效进行，避免了传统方法所需的高温条件。

【底物适用范围研究】

实验证实该策略对芳环、杂环等多种N,O-缩醛底物均具有良好兼容性，特别是含吸电子取代基的底物反应活性更高，最高获得95%分离产率。

【立体选择性控制】

关键突破在于实现了优异的非对映选择性控制（dr 19:1），X射线单晶衍射证实产物主要形成热力学更稳定的2,6-顺式构型。对于特定底物，通过调节反应温度可选择性获得2,5-反式产物。

【反应机理探究】

通过中间体捕获实验和DFT计算推测，反应可能经历铁配位活化N,O-缩醛形成亚胺正离子中间体，随后磷亲核试剂立体选择性进攻的历程。

该研究不仅发展了α-氨基膦酸酯的绿色合成方法，其建立的Fe(OTf)₃催化体系为其他含氮杂环化合物的修饰提供了新工具。特别值得注意的是，所得2,6-顺式构型产物与多种蛋白酶活性中心的结合模式高度匹配，这为基于结构的新型药物设计奠定了化学基础。研究者指出，该方法可进一步拓展至手性催化剂体系，有望实现绝对立体控制，相关研究正在持续推进中。