探索齐留通（zileuton）对万古霉素（vancomycin）肾毒性的保护机制及其临床意义

本文揭示了5-脂氧合酶抑制剂齐留通（zileuton）通过挽救血红素加氧酶-1（HO-1）水平、降低氧化应激和抑制铁死亡（ferroptosis），显著减轻万古霉素（vancomycin）诱导的肾小管细胞损伤。研究结合大鼠模型和体外实验，证实齐留通在不影响万古霉素药代动力学的前提下，可减少血清肌酐升高和肾组织病理损伤（如细胞坏死、空泡化），为优化MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感染的抗生素治疗提供新策略。

　　

Highlight

万古霉素相关肾损伤

仅接受万古霉素的动物在研究结束时（10天或达到肾毒性终点）血清肌酐水平较基线显著升高（p < 0.01）（图1）。而联合齐留通（1或4 mg/kg）的动物血清肌酐无显著变化（p > 0.05）。先前报道显示，齐留通可降低万古霉素肾毒性发生率（从60%至<10%）并延迟其发作时间。

讨论

尽管万古霉素是治疗MRSA感染的核心药物，但其肾毒性严重限制临床使用。肾毒性机制始于万古霉素经肾小球滤过后在近端肾小管上皮细胞的蓄积（Filippone等，2017）。患者肾活检显示线粒体损伤和氧化应激标志物升高，提示铁死亡可能参与该过程。本研究发现齐留通通过上调HO-1（一种Nrf2通路下游抗氧化酶）和减少活性氧（ROS），有效保护肾小管细胞。

结论

这项初步研究表明，齐留通可能通过恢复HO-1水平和减轻氧化应激来对抗万古霉素肾毒性。该发现为优化耐药菌感染治疗提供新思路，未来需进一步开展临床前和临床研究验证其肾脏保护潜力。