甲醛通过STAT3/HO-1介导的铁死亡途径诱导肝毒性的蛋白质组-代谢组学机制研究

本研究通过整合蛋白质组学（84个sDEPs）和代谢组学（66个sDEMs）数据，首次揭示甲醛（FA）通过STAT3/HO-1信号轴触发铁死亡（ferroptosis）的肝毒性新机制，证实脂质过氧化物（LPO）积累和铁离子外流是关键效应。研究创新性关联补体与凝血通路（Fga/Fgg等），为FA毒性干预提供新靶点。

　　

Highlight

甲醛（FA）作为环境毒物可诱发肝损伤，但其分子机制尚未明确。本研究通过大鼠模型的蛋白质-代谢组学联合分析，首次锁定铁死亡为核心通路，并揭示STAT3/HO-1是驱动肝细胞铁死亡的关键蛋白标志物。

FA-induced liver toxicity

通过腹腔注射（i.p.）建立FA肝损伤模型（0/20/50 mg/kg），质谱分析发现84个差异蛋白和66个差异代谢物。剂量依赖性肝毒性表现为ALT/AST升高、组织空泡化，且铁死亡特征分子GPX4下调、ACSL4上调。

Discussion

国际癌症研究机构（IARC）将FA列为一类致癌物。本研究突破传统抗氧化指标检测局限，通过xMWAS网络分析发现FA通过STAT3-HO-1轴促进游离铁释放，导致脂质过氧化（LPO）爆发，最终诱发铁死亡。凝血相关基因（Fga/Fgb/Fgg/Serpina1/A2M）的异常表达提示补体系统参与FA肝损伤。

Conclusion

蛋白质-代谢组学整合分析表明：1）FA通过STAT3/HO-1-铁死亡轴引发肝损伤；2）补体与凝血通路是协同作用的关键途径。该发现为FA毒性治疗提供了新型分子靶点。