钯催化一锅法合成吲哚-3-羧酸：水介导的酰胺/酯亲核加成与碳-杂原子交叉偶联的协同策略

本研究针对多取代吲哚-3-羧酸合成步骤繁琐的难题，开发了PdCl2/Xantphos催化体系下的"一锅法"反应策略。通过整合酰胺/酯的亲核取代与Pd催化的C-N/C-O交叉偶联，实现了4-氨基/烷氧基吲哚-3-羧酸的高效模块化合成，为杂环药物分子构建提供了新思路。

　　

在药物化学和材料科学领域，吲哚-3-羧酸衍生物因其独特的生物活性和结构特性备受关注。这类化合物不仅是众多天然产物的核心骨架，更是抗肿瘤、抗炎等药物研发的重要药效团。然而，传统合成方法面临步骤繁琐、官能团兼容性有限等挑战，特别是4位取代的吲哚-3-羧酸衍生物的构建往往需要多步分离纯化，严重制约了结构多样化的探索。

针对这一关键问题，东北林业大学Tengfei Zhang等研究者在《The Journal of Organic Chemistry》发表研究，创新性地提出了"水介导亲核加成/交叉偶联"协同策略。该工作以4-溴代吲哚-3-羧酸衍生物（酰胺或酯）为底物，通过精确调控反应条件，将传统上需要分步进行的亲核取代与钯催化交叉偶联整合到单一反应体系中。这种模块化设计不仅简化了操作流程，更实现了多取代吲哚骨架的高效构筑。

研究采用PdCl₂(5 mol%)作为催化剂前体，Xantphos（4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽）为双齿配体，并创新性地引入新戊酸铯(CsOPiv)作为添加剂。关键技术包括：1）微量水促进的酰胺/酯亲核活化；2）钯催化碳-杂原子(C-N/C-O)交叉偶联；3）"一锅法"连续转化条件优化。所有反应均在无水无氧条件下进行，通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)对产物结构进行确证。

【水介导的亲核活化机制】

研究发现微量水分子可显著促进酰胺/酯键的断裂，使4-溴代吲哚-3-甲酰胺类底物在温和条件下与胺/醇发生亲核取代。控制实验证实，0.5当量水的存在使转化率提升至95%以上，这一发现突破了传统观念中水分对过渡金属催化的负面影响。

【交叉偶联反应优化】

通过系统筛选发现PdCl₂/Xantphos组合展现出最佳催化活性，CsOPiv的加入有效稳定了钯中间体。该体系对芳胺、脂肪胺及各类醇都具有良好兼容性，4-位氨基/烷氧基的引入收率普遍达70-90%。

【底物适用范围】

研究成功将32种含不同电子效应和位阻效应的底物纳入反应体系，包括含吸电子基(-NO₂)、供电子基(-OMe)及杂环取代的衍生物。特别值得注意的是，药物分子中常见的哌啶、吗啉等氮杂环也能高效参与反应。

【机理研究】

通过同位素标记和中间体捕获实验，研究者提出了"亲核加成-氧化加成-转金属化-还原消除"的协同机理。Xantphos的双齿配位模式有效稳定了Pd(0)/Pd(II)催化循环，而CsOPiv可能通过形成离子对促进胺/醇盐的亲核性。

该研究的意义在于：1）首次实现水分子在钯催化多步转化中的正向调控；2）建立了"一锅法"构建4,5-双取代吲哚骨架的通用策略；3）为复杂杂环药物的结构修饰提供了新工具。相比传统方法，该策略将合成步骤从3-5步缩减至1步，原子经济性显著提高。作者Tengfei Zhang等特别指出，这一设计理念可拓展至其他杂环体系，为组合化学库的构建开辟了新途径。